Cancer pancréatique

 

L’équipe Stress Cellulaire étudie le programme génétique responsable de l’initiation de cancers du pancréas, de leur progression et de la formation de métastases.

Pourquoi étudier ce cancer?

Parce que i/ bien que ce ne soit que le 9ème cancer en terme de fréquence de sa survenue, il se place en 4ème position des tumeurs solides les plus mortels. ii/ le ratio incidence/mort atteint presque 1 pour le cancer du pancréas, ce qui signifie que pratiquement tous les patients chez lesquels un cancer du pancréas est diagnostiqué mourra de cette maladie, iii/ le taux de survie à 5 ans est inférieur à 3%, iv/ la moyenne de survie des patients est de 6 mois après le diagnostic , v/ l’opération chirurgicale, qui est la seule stratégie thérapeutique capable d’allonger la survie des patients, n’est possible que pour 15% des patients.

Pourquoi ces chiffres sont-ils si mauvais? Probablement du fait de la nature intrinsèque du cancer du pancréas. Les projets que nous mettons en œuvre couvrent plusieurs aspects complémentaires des cancers du pancréas.

Nos domaines de recherche :

 

  • Nous étudions la manière de personnaliser le traitement des cancers pancréatiques à travers l'étude de leur hétérogénéité ;  Nelson Dusetti
  • Nous étudions des protéines qui présentent une activité suppressive de tumeur ; Alice Carrier
  • Nous analysons les changements métaboliques qui se produisent dans les cellules pancréatiques transformées ; Sophie Vasseur
  • Nous passons au crible de nouveaux composes anti-tumoraux que nous produisons nous même et étudions leur mode de fonctionnement ; Juan Iovanna
  • Nous étudions le rôle des protéines de produites par les cellules du cancer du pancréas; Juan Iovanna
  • Nous disséquons le dialogue moléculaire entre les cellules pancréatiques transformées et les composants du stroma ; Richard Tomasini
  • Nous étudions les mécanismes de la transition endothelium-mésenchyme qui a lieu dans les cancers du pancréas ; Roselyne Tournaire
  •  Nous avons mis au point tous les outils nécessaires à l’étude de modifications post-traductionnelles dans les cellules des cancers du pancréas ; Philippe Soubeyran
  • Nous étudions les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation des glycoconjugués aberrants et leurs impacts cliniques ; Eric Mas

 

Pour tous ces projets, nous avons généré des outils moléculaires, cellulaires et des modèles animaux sophistiqués, telles que des vecteurs d’expression  (plasmides, rétrovirus, lentivirus, etc), des systèmes de co-culture complexes qui miment le microenvironnement tumoral, des souris transgéniques, KO, KI et des modèles animaux immuno-déficient de cancer du pancréas, une plateforme pour criblage à moyen débit d’interactions protéine-protéine basé sur un système double hybride, une plateforme pour le criblage à haut débit d’inhibiteurs  d’interactions protéine-protéine basé sur une approche BRET et une plateforme de culture cellulaire à standard ISO9001.

Notre laboratoire comprend environ 40 personnes : des chercheurs, des oncologues, des gastroentérologues, des chirurgiens, des pathologistes, des informaticiens, des ingénieurs, des techniciens, des post docs et des étudiants.

Protéines à activité suppressive de tumeur | Alice Carrier

La suppression de tumeur est un ensemble complexe de processus moléculaires et cellulaires conduisant à la réduction de dommages cellulaires pro-tumoraux et/ou à la mise à l’écart de cellules endommagées ou tumorales. Ces processus sont activés en condition de stress cellulaire comme un stress nutritif, oxydatif ou inflammatoire.

Les recherches menées dans mon groupe s’intéressent aux mécanismes mis en jeu dans la suppression de tumeur. Dans ce cadre, nous avons mis en lumière 2 nouvelles protéines à activité suppressive de tumeur, initialement identifiées comme fortement exprimées dans le thymus: le facteur de stress TP53INP1 (Tumor Protein 53-Induced Nuclear Protein 1) et la protéase TSSP (Thymus-Specific Serine Protease).

Nos études de génomique fonctionnelle ont consisté à rechercher conjointement les bases moléculaires et cellulaires de la fonction de ces deux protéines. En particulier, nous avons analysé leur impact sur les dérèglements cellulaires à la base du développement tumoral, en mettant en œuvre des modèles de tumorigenèse induite pancréatique et colorectale dans les souris déficientes pour chacune de ces deux protéines (développées au laboratoire). Ces études ont permis de démontrer l’implication de ces deux protéines dans la suppression de tumeur, par des mécanismes distincts. Dans le cas de TP53INP1, nous avons mis en évidence son activité dans la régulation des processus biologiques dérégulés dans les cellules cancéreuses (prolifération, apoptose, migration, angiogenèse, instabilité génétique), en lien avec sa contribution dans le contrôle du statut redox cellulaire. Cette régulation passe par l’implication de TP53INP1 (1) dans la modulation de l’activité transcriptionnelle de p53 dans le noyau, et (2) dans le processus mitophagique assurant le contrôle qualité du compartiment mitochondrial, évitant ainsi l’accumulation de mitochondries endommagées qui produisent un excès de ROS (Reactive Oxygen Species) pro-tumoraux. 

 

Dans le cas de TSSP nous avons démontré son implication dans la présentation antigénique par le MHC de classe II et dans la différenciation des lymphocytes T CD4+dans le thymus, contribuant ainsi à la génération d’un répertoire de lymphocytes T pleinement efficace contre le développement tumoral.

 

 

 

 

Ces recherches ont un impact dans la compréhension globale du développement de la pathologie cancéreuse, socle nécessaire pour développer de nouvelles stratégies de prévention. 

Par ailleurs, mon groupe a récemment démarré un projet innovant visant à décrypter le rôle des mitochondries dans l’agressivité des cellules tumorales pancréatiques et leur résistance aux chimio- et radio-thérapies. L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer résistant à toute stratégie thérapeutique. Malgré quelques progrès dans la connaissance de sa physio-pathologie, de nombreuses inconnues bloquent le développement de nouvelles stratégies en clinique. Le ciblage des dérégulations métaboliques des cellules cancéreuses constitue une piste prometteuse. En particulier, le métabolisme des mitochondries reste encore peu exploré dans les cancers, alors que ces organelles jouent un rôle central dans la bioénergétique cellulaire et dans l’apoptose. Notre projet propose de décrypter les dérégulations mitochondriales dans le PDAC, de corréler ces altérations à la croissance de ces tumeurs et à leur résistance thérapeutique, et de cibler les mitochondries dans des études précliniques. 

 

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Développement d’une médecine personnalisée et de précision pour le traitement des patients avec un adénocarcinome pancréatique. | Nelson Dusetti

Les cancers pancréatiques évoluent selon l’effet combiné des mutations, la sélection des cellules résistantes et l’expansion clonale. Il résulte de ces phénomènes une importante hétérogénéité intra et inter-tumorale directement liée au pronostic néfaste de ce cancer. Malgré qu’elle soit bien documentée, l’hétérogénéité des tumeurs pancréatiques reste mal abordée. Les stratégies pour l’étudier ont été jusqu’au aujourd’hui peu efficaces et biaisées a cause des difficultés rencontrées avec le matériel biologiques utilisé pour les études. Parmi ces difficultés, deux nous semblent les plus importantes :

1-La grande variation du contenu stromal (compris entre 15 et 85%) entre les tumeurs pancréatiques mais encore plus, au sein des différentes régions d’une même tumeur. La plupart des études n’ont pas tenu compte de cette variation et ont considéré la tumeur comme un mélange homogène de cellules tumorales et de stroma.

2-Jusqu’à présent les études ont été réalisées sur pièces opératoires uniquement car elles seules permettaient l’obtention d’une quantité suffisante de matériel. Or, ceci conduit à une inclusion sélective des patients, uniquement 15 à 20% d’entre eux sont éligibles pour une chirurgie, ces patients présentant de surcroits les tumeurs les moins avancées.

Dans cette situation, il est très difficile de caractériser l’hétérogénéité tumorale au niveau moléculaire. Cependant ces études sont indispensables pour ajuster les traitements des patients et les rendre plus efficaces. Ces dernières années nous nous sommes consacrés à mettre en place une stratégie pour contourner ces difficultés. Nous avons développé une biobanque tumorale dite « respirante » sur le modèle in vivo de xénogreffe. Cette méthode nous permet d’obtenir de manière efficace une quantité homogène et quasiment illimitée de cellules épithéliales cancéreuses. Les cellules du stroma représentent seulement 10 à 15% de la xénogreffe et sont distribués de manière homogène. De plus tous les patients atteints d’un adénocarcinome pancréatique peuvent être inclus dans nos études, 1- les patients métastatiques ou localement avancés pour les quels on obtient de tous petits échantillons de tumeur par échographie et aspiration à l’aiguille fine (EUS-FNA) et 2-les patients opérés. Un consortium a été créé dans ce but composé de cliniciens, gastroentérologues, oncologues et chirurgiens de l’hôpital Nord, de La Timone et de l’Institut Paoli Calmettes de Marseille ainsi que de biologistes du Centre de Recherches en Cancérologie de Marseille.

Comment personnaliser les traitements ?

Le cancer pancréatique est une maladie systématiquement mortelle. Les chimiothérapies administrées pour combattre l’adénocarcinome pancréatique sont indiquées en fonction de l’état général des patients et du stade d’avancement de leur maladie, mais nullement en fonction de la biologie tumorale. A l’heure où la médecine personnalisée semble être l’évidence dans le traitement de la plupart des cancers, il devient urgent d’adapter le traitement aux sous-types d’adénocarcinome pancréatique et à leur sensibilité aux drogues disponibles. C'est dans ce contexte clinique et biologique que nous nous sommes posé la question suivante: serait-il possible de prédire l’évolution clinique et la chimio-sensibilité des tumeurs pancréatiques sur la base des leurs caractéristiques moléculaires? Pour répondre à cette question nous avons développé des études omiques et des techniques à haut débit qui nous ont conduits à l’identification des signatures moléculaires. Ces signatures permettent la réalisation des tests biologiques extrêmement précis et sensibles qui peuvent être faits sur les tumeurs grâce à la détection d’un nombre réduit des molécules biologiques. Les signatures moléculaires nous apporter une nouvelle vision des tumeurs au-delà des types histopathologiques, du grade et des paramètres classiques du stade. Elles présentent l’attrait de la nouveauté par rapport aux approches classiques et peuvent nous aider à adapter les traitements aux types de cellules cancéreuses qui forment la tumeur.

Nous pensons que la médecine personnalisée est la médecine de l’avenir. Cette stratégie thérapeutique repose sur l’identification du traitement le plus approprié pour chaque patient et pour ceci il est indispensable d’avoir des séries des marqueurs (signatures) capables d’indiquer au moment du diagnostique le meilleur traitement pour les patients atteins d’un cancer pancréatique.

 

 

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Stress cellulaire | Juan Iovanna

La protéine Nupr1/p8  :

Dans le passé nous avons démontré que l’expression de ce gène est nécessaire au développement tumoral. Récemment, nous avons pu lui attribuer un rôle majeur dans la régulation de la transition épithélio-mésenchymateuse ou TME.

Nous avons démontré que l’expression de Nupr1/p8 est impliquée dans un nouveau mécanisme de mort cellulaire appelé entose ou cannibalisme cellulaire. Nous avons partiellement disséqué le mécanisme moléculaire de cette nouvelle fonction de Nupr1/p8 et exploré les voies impliquées.

Enfin, nous avons pu démontrer que l’expression de Nupr1/p8 est indispensable à la réponse cellulaire à la privation de nutriments et à l’hypoxie (stress métaboliques), le mécanisme impliqué emprunterait la voie NFkB alternative (relB) et non la voie NFkB classique (p65). Nous sommes actuellement en train de caractériser complètement ce mécanisme très original.

 

La protéine PAP :

Nous avons pu démontrer que l’interaction de la PAP avec son récepteur active d’une part la voie Jak-STAT3-SOCS3 et inhibe d’autre part l’activation du facteur NFkB. Ces deux voies semblent être impliquées dans l’effet anti-inflammatoire de la PAP.

Nous savions que la PAP était une protéine sécrétoire et nous avons démontré l’existence d’un récepteur spécifique de cette protéine.

Ce récepteur pourrait être une nouvelle cible pour le traitement de certaines maladies inflammatoires. Nous sommes en train de le caractériser et nous tentons de le cloner.

 

La protéine VMP1 :

Nous avons pu démontrer que l’expression de VMP1 est « nécessaire et suffisante » pour déclencher le processus autophagique. La sur-expression de VMP1 induit la formation de vacuoles alors que l’utilisation d’un siRNA contre VMP1 empêche le recrutement de LC3 et la formation de vacuoles induites par la privation de nutriments ou le traitement à la rapamycine.

Ensuite, nous avons développé une souris transgénique dans laquelle une surexpression de VMP1 a été induite dans le pancréas et ainsi validé nos études in vitro.

 

Développement de petites molécules à effet anticancéreux :

En collaboration avec une équipe de chimistes du CNRS nous nous sommes intéressés au développement de nouveaux composés possédant une activité anti-tumorale dans le cancer du pancréas. Les chimistes ont synthétisé plusieurs centaines de molécules originales et nous les avons systématiquement criblées in vitro puis in vivo.

Parmi ces molécules, nous avons pu identifier deux composés, structuralement apparentés, dont l’activité est supérieure à celle de la gemcitabine in vitro et in vivo. Nos travaux se focalisent actuellement sur l’optimisation de la structure des molécules actives et sur la recherche de leur mécanisme d’action.

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Signalisation et cancer | Philippe Soubeyran

 

Modifications post-traductionnelles et échappement thérapeutique :

Caractérisé par un taux de survie à 5 ans inférieur à 5% le cancer du pancréas (adénocarcinome pancréatique) reste à ce jour l’un de cancers les plus meurtrier. Cette situation est notamment due à la résistance extraordinaire des tumeurs du pancréas aux traitements anti-cancéreux conventionnels. Nous pensons donc qu’il est nécessaire d’employer des approches originales pour mettre en évidence des nouveaux moyens de lutte.

L’ubiquitinylation est un processus de modification post-traductionnelle des protéines connus depuis plusieurs dizaines années. Cependant, c’est seulement ces dernières années que l’immense potentiel de régulation de fonctions cellulaires par ubiquitinylation a été révélé. Nous pensons, et certaines données le confirment, que des défauts d’ubiquitinylation jouent un rôle important dans le développement tumoral et la résistance aux chimio et radiothérapies.

Nous tentons donc identifier les protéines dont l’ubiquitinylation est modifiée lorsque des cellules cancéreuses pancréatiques subissent un traitement anti-cancéreux. Nous procédons ensuite à l’étude de chacune des protéines candidates en évaluant notamment leur importance, ainsi que celle de leur ubiquitinylation, vis-à-vis de la résistance des cellules cancéreuses pancréatiques.

Par la suite, nous tenterons de décrypter les mécanismes moléculaires responsables de la modification d’ubiquitinylation de ces protéines candidates ce qui devrait nous permettre de développer des molécules capables de les inhiber in vitro mais surtout in vivo.

Notre but sera alors de tester ces molécules sur la résistance des cellules cancéreuses pancréatiques.

 

 

 

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Microenvironnement et tumorigenèse pancréatique | Richard Tomasini

Pancreatic ductal carcinoma (PDA) is, at present, the fifth cause of cancer death but predicted to become the second leading cause of cancer death by 20201. On top of those dramatic epidemiological data2,3 , PDA figures, with a median survival of 6 months and overall 3-year survival rate of only ~6%, as the solid cancer with the worst prognosis. While clinical studies, with the development of combined therapies as Folfirinox, the gain in imaging based diagnosis as well as the improvement of surgery quality based on surgeon formation and centralization policy4 led to significant enhancement of patients management, PDA-related fundamental research lack behind and fails to transfer onto the clinic the tremendous enhancements and novel insights done in the last decades. Until now, this strategy has met with rather limited success, overall survival improving by “only” 4 months in the last decade, and only for a limited number of patients. The poor outcome for PDA patients is mainly due to: (1) a late diagnosis, with only 15% of patients eligible for surgery; (2) the lack of unbiased biomarkers, preventing the screening of at risk patient populations and/or leading to patients stratification which would open the field of personalized or adapted therapies; (3) the resistance of the disease to current mono or combined therapies, without any second line choices other than palliative treatments; and (4) the by necessity restrictive use of the best chemotherapies available as most patients failing, since diagnosis, to meet the global health criteria required to withstand their associated toxicity.

In trying to understand “the” reason for such negative outlook, one has to consider that the fundamental and clinical research conducted during the last 30 years has focused on characterizing and understanding the properties of the PDA cancer cells, neglecting the specific cellular context of those tumors. Indeed, as mentioned by pathologists since decades, PDA is a solid tumor with a most prominent desmoplastic reaction (also called intra-tumoral microenvironment or stroma compartment)5. This stroma is composed of host-derived non-tumor cells, such as cancer-associated fibroblasts (CAF), immune cells (M2 macrophages, mast cells, regulatory T-lymphocytes, etc.), endothelial cells and nerve fibers, as well as a dense acellular matrix mainly made of collagen or hyaluronic acid. Recent clinical studies as the CONKO-001 study further reported the specific clinical relevance of stromal cellularity with a negative prognostic impact of high CAFs density in pancreatic cancer patients after curative intended resection6. In PDA the intra-tumoral microenvironment, with a specific focus on CAFs abilities, has been largely associated with tumor-related processes7. Indeed, as the major cell component of the stroma compartment and in association with their phenotype of low-proliferating and highly-productive cells, CAFs were reported to influence tumor initiation and progression, tumor cell aggressiveness, metabolic reprogramming, metastatic dissemination and niche establishment, neural remodelling and chemo-resistance8-10. Besides those strong lines of evidences, some studies, mainly based on genetically engineered mouse models of PDA reported an anti-tumoral potential of CAFs11-12. While controversial, those studies highlighted the necessity for the field to deeply analyse this complex population named CAFs which engulf cells of various origins, with different abilities, known markers and even anatomical localisation within the tumor mass13.

One explanation of the failure in succeeding to transpose fundamental research findings into the clinic for PDA treatment is the low consideration brought to this PDA intra-tumoral microenvironment even if its impact is reported since more than 15 years. In order to considerate then to analyze how the stroma impacts on PDA it becomes inevitable to decipher how those various cells communicate and exchange information to create a reactive network and to coordinate answers towards environmental changes. Cell-cell contacts and soluble factors have been extensively studied and are commonly considered to be central players in the communication between different cell types. More recently, a new player arose into cell-cell communication permitting to exchange ‘complex information’: the extracellular vesicles (EVs)16.

In regards to this context and following our previous publication17, our group intends to decipher the impact of EVs communication between stromal and tumoral cells, within PDA mass, in order to use those knowledges to improve patients’ management. 3 projects are ongoing (see Figure 1); 1/ the impact of stromal-EVs on tumor cells resistance to chemotherapies (PhD Jeremy Nigri), 2/ how cancer cell-EVs shape their environment and stromal cells abilities (PhD Zainab Hussain) and 3/ how inter-stromal cell communication mediated by EVs modulates stromal cells (CAFs and Macrophages) phenotypes and capacities (Post-doctorant Thomas Bertran)

 

 

Figure 1.

 

 

1. Rahib, L. et al. Cancer Res. 74, 2913-2921 (2014).

2. Bouvier, AM. et al. Pancreas. 39, 1243-1246 (2010).

3. Maire, F. et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 29, 904-908 (2017).

4. Farges, O. et al. Ann Surg. 266, 797-804 (2017).

5. Apte MV. et al. Pancreatology. 15, 32-38 (2015).

6. Sinn, M. et al. Br J Cancer. 111, 1917-1923 (2014).

7. Von Ahrens, D. et al. J Hematol. Oncol. 10, 76 (2017). doi: 10.1186/s13045-017-0448-5.

8. Ireland, L. et al. Cancer Res. 76, 6851-6863 (2016).

9. Franco-Barraza, J. et al. eLife. 6:e20600 (2017). doi: 10.7554/eLife.20600.

10. Secq, V. et al. Cell Death Dis. 6:e1592 (2015). doi: 10.1038/cddis.2014.557.

11. Özdemir, BC. et al. Cancer Cell. 25, 719-734 (2014).

12. Rhim, AD. et al. Cancer Cell. 25, 735-747 (2014).

13. Chiavarina, B. et al. Curr Med Chem. 24, 2846-2859 (2017).

14. Ölhund D. et al. J Exp. Med. 214, 579-596 (2017).

15. Wong, KM. et al. Curr Oncol Rep. 19, 47 (2017).

16. Willms, E. et al. Sci. Rep. 6, 22519 (2016).

17. Leca, J. et al. JCI. 126, 1-17 (2016).

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Angiogenèse, microenvironnement et cancer | Roselyne Tournaire

Les cellules du stroma fournissent un microenvironnement qui est primordial pour la croissance des cellules cancéreuses, l’invasion et la progression métastatique. Les fibroblastes sont au centre de ces changements. Ils sont désignés comme fibroblastes « activés » ou myofibroblasts ou CAFs (Cancer-Associated Fibroblasts) et sont localisés à proximité des cellules tumorales. Ils sont capables de modifier le phénotype des cellules épithéliales par des contacts cellulaires directs, par des facteurs solubles ou par la modification de composants de la matrice extracellulaire.L’interaction entre les myofibroblastes et les cellules cancéreuses est essentielle pour la croissance de la tumeur et l’apparition de métastases et se traduit par un mauvais pronostic clinique.

La transition endothélio-mésenchymateuse (endothelial-mesenchymal transition ou EndMT) est un processus par lequel la couche de cellules endothéliales se désagrège, les cellules changent de forme et migrent envahissant le tissu adjacent. Elle est caractérisée par la perte de marqueurs cellulaires endothéliaux et l’expression de marqueurs cellulaires mésenchymateux et a été décrite au cours de l’embryogenèse et lors de la fibrose tissulaire.

Les cellules mésenchymateuses dérivées des cellules endothéliales fonctionnent comme des fibroblastes dans les tissus endommagés.

Nous nous intéressons aux récepteurs impliqués lors de l’angiogenèse et plus particulièrement à la famille des récepteurs Tie, Tie1 et Tie2 qui sont impliqués dans la maturation des vaisseaux sanguins.

Récemment, nous avons montré d’une part que l’absence du récepteur Tie1 dans les cellules endothéliales induit une EndMT dans ces cellules et d’autre part que l’EndMT est présente dans les tumeurs humaines et notamment les tumeurs du pancréas. L’EndMT peut ainsi participer au pool de fibroblastes associés au cancer. Ces nouveaux résultats suggèrent que les thérapies visant l’EndMT offrent de nouvelles perspectives dans le traitement des cancers.

Nos objectifs sont d’étudier les mécanismes impliqués au cours de l’EndMT et de déterminer l’impact du microenvironnement présent dans les tumeurs sur la transition endothélio-mésenchymateuse.

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Changements métaboliques associés au cancer pancréatique | Sophie Vasseur

Le cancer adrenopancréatique est une des tumeurs solides les plus létales avec un taux de survie à 5 ans de 3 à 5% seulement. Du fait de ses propriétés biologiques agressives et sa résistance aux traitements standards et aux traitements ciblés, cette maladie est pour l’instant incurable. La présence d’un compartiment cellulaire non tumoral à l’intérieur de la tumeur (une caractéristique des cancers du pancréas) est directement liée au pronostique des patients.

Dans les cancers du pancréas, les cellules cancéreuses sont ‘isolées’ par une forteresse de cellules stromales, qui comportent très peu de vaisseaux sanguins, ce qui modifie l’architecture parenchymateuse du pancréas et limite l’alimentation du tissu en oxygène et en nutriments. Cet environnement hypoxique soumet la tumeur à une pression de sélection qui influence la croissance de la tumeur et favorise la sélection des cellules malignes les plus agressives.

Une autre caractéristique des cellules des cancers du pancréas est la cachexie, c’est-à-dire une perte non intentionnelle de poids de 10% ou plus par rapport au poids d’équilibre du patient sur une période de 6 mois, associée à une perte de graisses et de tissus musculaires. Les patients atteints d’un cancer du pancréas qui présentent une cachexie ont souvent un niveau de consommation énergétique au repos anormalement élevé, un taux plus élevé de tumeurs à des stades avancés de développement, et ils présentent un taux de survie réduit. Ceci indique que la tumeur doit probablement mettre en œuvre pendant son développement des voies métaboliques qui sont probablement liées à un dialogue inter-organe complexe : le cancer du pancréas est donc véritablement une pathologie métabolique.

L’une des principales conséquences de l’hypoxie intra-tumorale et de la signalisation oncogénique est le changement métabolique qui survient pour permettre la prolifération tumorale dans des conditions d’approvisionnement limité en oxygène et en nutriments (dues au faible niveau de vascularisation de la tumeur). Le fait que les tumeurs présentent des altérations des voies métaboliques et que les altérations métaboliques contribuent au phénotype malin est bien établi. Les cellules cancéreuses diffèrent des cellules saines du fait d’une batterie d’altérations moléculaires qui sont liées à la reprogrammation métabolique. La signature métabolique de chaque type de tumeur est étroitement associée aux mutations oncogéniques de chaque tumeur.

Notre projet repose sur le concept que les cellules pancréatiques cancéreuses sont probablement flexibles sur le plan métabolique.

Cependant, les altérations moléculaires qui conduisent à ce phénomène d’adaptation métabolique dans le cancer du pancréas sont encore inconnues. Nous nous attachons à proposer de nouvelles stratégies pour bloquer la progression du cancer du pancréas en ciblant des molécules qui contribuent à la ‘signature métabolique’ des cancers du pancréas.

En étudiant la ‘signatures transcriptomiques’ des cancers du pancréas, nous cherchons ensuite à identifier des cibles potentielles de traitement impliquées dans les voies du métabolisme des lipides, des acides aminés ou du glucose, 3 voies métaboliques essentielles à la production d’énergie et à la biosynthèse au cours de la croissance tumorale.

Les thérapies combinatoires, qui visent à éviter l’acquisition de résistances à une drogue anti-métabolique unique, sont un défi, mais cela semble être la bonne stratégie pour contrecarrer la plasticité métabolique tumorale et la progression du cancer du pancréas.

L’intégration des stress hypoxiques et métaboliques au cours du développement des tumeurs pancréatiques. L’activation d’oncogènes ou la perte de suppresseurs de tumeurs induit la croissance et la prolifération d’un petit nombre de cellules pancréatiques cancéreuses, ce qui conduit à la formation de masses tumorales. A l’intérieur de cette masse, les cellules tumorales sont rapidement entourées d’un stroma très dense formé de fibres nerveuses, de cellules immunes, de quelques vaisseaux sanguins, de fibroblastes et de cellules stellaires. Une telle réaction dermoplastique conduit à une réduction progressive des apports en oxygène et en nutriments au niveau de la tumeur. Par conséquent, les cellules tumorales activent le facteur HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α) et subissent des changements métaboliques qui leur permettent de s’adapter et de survivre. Les cellules pancréatiques tumorales qui présentent de telles altérations et qui capables de proliférer dans des conditions très hypoxiques et avec un très bas niveau d’apport en nutriments provoquent une transition épithelium-mésenchyme (EMT) et acquièrent un phénotype métastatique très agressif. Bien que la plupart des cellules tumorales soumises à un stress métabolique meurent par apoptose, celles qui survivent prolifèreront par expansion clonale, et, soumises à des conditions d’instabilité génomique, conduiront à la croissance de la tumeur et à la formation d’adénocarcinomes pancréatiques.

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Réseaux adhésifs et invasion | Frédéric André

Processus de Glycosylation | Éric Mas

L’adénocarcinome pancréatique (PDAC) est une maladie dévastatrice qui progresse très rapidement après le diagnostic. La prédisposition de ce cancer à former des métastases est très importante et implique des mécanismes moléculaires complexes. Un parmi les mécanismes essentiels à la transformation maligne, l'adhérence cellulaire et la dissémination métastatique est une glycosylation anormale des glycosphingolipides et des glycoprotéines exprimés par la cellule tumorale. Bien qu’il ait été montré que les modifications d'expression de glycosyltransférases et de glycosidases avaient un impact direct sur la formation de ces glycoconjugués anormaux, peu d’informations sont disponibles concernant les mécanismes de régulation à l’origine des altérations des glycoconjugués pendant la carcinogenèse pancréatique et leur impacts cliniques.

Un des objectifs de notre projet est donc de déchiffrer les relations entre l’expression des glycosyltransférases et des glycosidases, l’expression des glycoconjugués présentant une glycosylation anormale et les modifications métaboliques à l’aide de données de transcriptomique obtenues sur des tissus pancréatiques cancéreux. Nous nous focalisons aussi sur les voies de signalisation dérégulées dans la carcinogenèse pancréatique et impliquées dans l’expression des glyco-enzymes et la synthèse des structures glycanniques aberrantes, leurs fonctions et leurs implications dans l’agressivité tumorale et la formation de métastases. Notre but est d’identifier et caractériser les étapes clés impliquées dans les voies métaboliques des glycoconjugués anormaux, en particulier ceux sialylés et/ou fucosylés en tant que cibles thérapeutiques potentielles pour traiter le PDAC,

En parallèle, nous essayons d’identifier des signatures de glycoconjugués présentant une glycosylation anormale et de gènes impliqués dans la formation de ces glycoconjugués, à l’aide des données de transcriptomique des tumeurs pancréatiques corrélées avec les données cliniques et biologiques des patients. Ces signatures auront pour but de classifier et prédire le devenir des patients en termes de progression et diffusion métastatique.

 

 

Figure : Impact of aberrant glycosylation processes in pancreatic cancer