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Découverte du rôle essentiel de l’épigénétique dans le déterminisme du cancer du pancréas publiée dans Nature Communications par l'équipe de Juan Iovanna

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Dans un travail publié dans le journal Nature Communications, le Dr Juan Iovanna (Inserm) et ses collègues du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) et de l’Institut Paoli-Calmettes (IPC), en étroite collaboration avec le projet Carte d’Identité des Tumeurs (CIT) de La Ligue Nationale de Lutte Contre le Cancer, l’Université de Wisconsin et la Mayo Clinic aux Etats Unis décrit une analyse intégrative multifactorielle à l’échelle complète du génome des modifications épigénétiques qui caractérisent l’hétérogénéité des tumeurs pancréatiques.

 

Avec moins de 5% de survie à 5 ans, le cancer du pancréas affiche les plus sombres pronostics de tous les cancers. A ce jour, la chirurgie reste le meilleur traitement possible pour les 15 à 20% de patients dont la tumeur est opérable, avec une espérance de vie de 15 à 18 mois : des métastases malignes apparaissent fréquemment après l’opération. Au stade de développement métastatique, la durée de vie est alors estimée entre 3 et 6 mois en moyenne. La chimiothérapie et la radiothérapie ne sont que faiblement efficaces.

 

Comme les autres cancers, le cancer du pancréas résulte de la combinaison de facteurs génétiques, épigénétiques (des modifications biochimiques du génome d’ADN) et environnementaux, qui provoquent des profils très hétérogènes de la maladie, avec des profils très contrastés de symptômes, de prédisposition à la formation de métastases, et surtout de réponses aux traitements des patients.

 

Du fait de cette hétérogénéité, il est très indispensable de pouvoir stratifier les patients, à savoir de pouvoir distinguer différents types de patients en fonction du profil d’agressivité de leurs tumeurs et de leur profil de susceptibilité aux traitements disponibles.

 

Labellisée par la Ligue Nationale Contre le Cancer, l’équipe Inserm du Dr Iovanna a généré une ‘banque’ d’environs 200 tumeurs pancréatiques humaines (PDAC) vivantes, sous forme de xénogreffes chez la souris et des cellules issues de ces tumeurs. L’analyse de ces modèles révèle qu’ils reproduisent de façon remarquable les caractéristiques des tumeurs chez le patient, notamment l’existence de 2 sous-groupes bien distincts avec un profil d’agressivité très contrasté entre les 2 groupes.

 

L’équipe a ensuite conduit sur les tumeurs des patients xénogreffées chez la souris toute une série d’analyses ‘omiques’, c’est-à-dire à l’échelle de l’ensemble du génome, des modifications dites épigénétiques, des modifications chimiques de l’ADN, telles que l’apposition de résidus de méthyl sur l’ADN (méthylation de l’ADN) ou sur les protéines qui compactent l’ADN (marques sur les histones), des sites d’occupation par des facteurs de régulation des séquences de l’ADN qui contrôlent l’expression des gènes, et de l’expression génique globale.

 

Ce profilage multi-omique extensif a révélé que bien que les mutations génétiques soient indispensables à l’apparition des tumeurs, elles ne conditionnent en rien l’évolution de la maladie. Alors, comme les mutations sont les mêmes dans toutes les tumeurs, la question est de comprendre comment sont régulés l’agressivité et la réponse aux traitements ?

 

Le principe théorique de ce travail est que deux cellules d’un même organisme, contenant le même matériel génétique, peuvent être extrêmement différentes, comme par exemple une cellule du cerveau et une cellule de la peau. Cette variation est contrôlée par des mécanismes épigénétiques. Si deux cellules contenant le même matériel génétique peuvent donner origine à deux types cellulaires différents, alors le comportement de deux tumeurs pancréatiques, avec les mêmes anomalies génétiques, pourrait être contrôlé par l’épigénétique. L’épigénétique étant le principal mécanisme de régulation de l’expression des gènes. L’équipe a alors cartographié tous les signes épigénétiques à l’échelle du génome complet et mesuré simultanément l’expression de tous les gènes d’une cohorte de tumeurs pancréatiques. Une analyse bio-informatique intégrative et très approfondie a pu déterminer qu’effectivement le comportement des tumeurs du pancréas est contrôlé au niveau de l’épigénome. De plus, les caractéristiques épigénétiques observées sont cohérentes avec les modifications de l’expression d’oncogènes connus pour être responsables du développement de tumeurs pancréatiques ; les modifications épigénétiques contribuent donc au développement et/ou au maintien du potentiel carcinogène des tumeurs.  

 

Enfin, et plus important encore, Juan Iovanna et ses collègues fournissent dans leur article la preuve de concept qu’un traitement pharmacologique ciblant les modifications épigénétiques pourrait permettre de modifier les caractéristiques des tumeurs les plus agressives de façon à leur donner des caractéristiques de tumeurs moins agressives, de prise en charge médicale plus aisée et de meilleur pronostic. On peut aussi envisager, et cela pourrait être révolutionnaire pour cette maladie, que l’opportunité de manipuler l’épigenome des cancers pancréatiques pourrait être exploitée pour transformer une tumeur résistante aux traitements anticancéreux en une tumeur sensible et la guérir.

 

En résumé, les données présentées dans ce travail fournissent une description globale des modifications épigénétiques responsables de l’hétérogénéité des tumeurs pancréatiques, qui permet une analyse des caractéristiques pathologiques et moléculaires de la tumeur, une analyse des mécanismes moléculaires responsables de la progression de la maladie, et une prévision fiable de leur impact sur la durée de survie du patient. Elle décrit des modifications épigénétiques dans des zones précises du génome qui pourront servir de biomarqueurs pour affiner le diagnostic, le suivi du patient au cours de son traitement, ou encore pour identifier le traitement le plus adapté à patient donné. Enfin, elle laisse envisager le traitement pharmacologique du cancer du pancréas par des épi-drogues (des médicaments qui affectent les modifications épigénétiques) dont certaines font déjà l’objet d’essais cliniques et/ou ont déjà fait l’objet d’autorisations pour d’autres maladies.

 

Référence :

DISTINCT EPIGENETIC LANDSCAPES UNDERLIE THE PATHOBIOLOGY OF PANCREATIC CANCER SUBTYPES

 

 

Gwen Lomberk, Yuna Blum, Rémy Nicolle, Asha Nair, Krutika Satish Gaonkar, Laetitia Marisa, Angela Mathison, Zhifu Sun, Huihuang Yan, Nabila Elarouci, Lucile Armenoult, Mira Ayadi, Tamas Ordog, Jeong-Heon Lee, Gavin Oliver, Eric Klee, Vincent Moutardier, Odile Gayet, Benjamin Bian, Pauline Duconseil, Marine Gilabert, Martin Bigonnet, Stephane Garcia, Olivier Turrini, Jean-Robert Delpero, Marc Giovannini, Philippe Grandval, Mohamed Gasmi, Veronique Secq, Aurélien De Reyniès, Nelson Dusetti, Juan Iovanna, Raul Urrutia

Nature Communications, 2018, doi:10.1038/s41467-018-04383-6

www.nature.com/articles/s41467-018-04383-6