Biologie Structurale et Chimie-Biologie Intégrée

La découverte de médicaments est un processus intrinsèquement inefficace, en particulier en oncologie. Le challenge consistant à faire correspondre l’immensité et la complexité du monde chimique à un effet physiologique en étude clinique est malheureusement quotidiennement illustré par des limitations telles que les effets secondaires nocifs et la résistance aux médicaments qui défient les plus puissants agents chimiothérapeutiques disponibles.

Il est donc devenu urgent d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer des approches permettant de proposer et de caractériser une nouvelle génération de médicaments anticancéreux. La plupart des initiatives de découverte de médicaments par les sociétés pharmaceutiques concernent le développement et /ou l’élargissement de leurs pipelines précliniques et cliniques ciblant principalement les récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs nucléaires, les canaux ioniques et les sites actifs d’enzymes (kinases par exemple).

Bien que cette stratégie soit parfaitement compréhensible pour des raisons historiques et de gestion des risques, les inhibiteurs d’interaction protéine-protéine représentent une alternative et un réservoir puissant et quasi vierge en cancérologie dans lequel nous pouvons puiser de nouvelles sources pour répondre à ce challenge du 21ème siècle.

Nos Objectifs sont d’identifier, de comprendre, de valider et de cibler les voies de signalisation de la cellule tumorale impliquant des interfaces d’interaction protéine-protéine dans le but spécifique de faciliter le transfert des cibles thérapeutiques/pharmacologique identifiées vers des programmes de développement préclinique et clinique en oncologie.

Organisation du laboratoire

L'équipe

De gauche à droite: Etienne Rebuffet, Xavier Morelli, Yves Collette, Hélène Launay, Brigitt Raux, Elsa Drivet, Stéphane Betzi, Sébastien Combes, Iuliia Voitovich, Laurent Hoffer, Véronique Brechot, Karine Barral, Sabine Milhas, Philippe Roche, Carine Derviaux, Marie-Jeanne Basse, Mathias Vanhems.

Absents de la photo: Jean-Michel Brunel, Fatiha Benmansour

A propos des Chefs d'équipe

Xavier Morelli

Parcours

  • 2012- : Responsable de l’équipe iSCB au CRCM – Marseille, France
  • 2008-2012 : Responsable de l’équipe ID3, Laboratoire CNRS/IMR – Marseille, France
  • 2006 -: Chargé de Recherche CR1 CNRS section 21
  • 2002-2006 : Chargé de Recherche CR2 CNRS section 21
  • 2000-2002 : Séjour Post-doctoral, Division of Thrombosis and Hemostasis, Harvard Medical School, Boston, USA (Equipe : Bruce Furie)
  • 1996-1999 : Thèse de Biologie Structurale, Université Paris XI, France

       

      Principales réalisations

      • Pionnier de la découverte d’inhibiteurs d’interactions Protéine- Protéine en France (article paru dans PNAS en 2007)
      • Databases chimiques dédiées aux interactions Protéine- Protéine
      • Co-fondateur de ZymGen, une startup axée sur la thrombose en 2002
      • Secrétaire Général de la Société Française de Chémoinformatique
      • Editor associé du journal ‘BMC Pharmacology & Toxicology’
      • Membre du Comité Scientifique national de l’ARC.

         

        Yves Collette

        Parcours

        • 2012-: Responsable de l’équipe iSCB au CRCM – Marseille, France
        • 2007-: Directeur de la plateforme préclinique TrGET CRCM/IPC– Marseille, France
        • 2007- : Directeur de Recherche DR2 INSERM
        • 2002-2007 : Chargé de Recherche CR1 INSERM
        • 1998-2002 : Chargé de Recherche CR2 INSERM
        • 1994-1997: Séjour post-doctoral financé par la Communauté Européenne, Laboratoire Immunity et Cancer, INSERM U119, France (équipe du Pr Daniel Olive)
        • 1989-1994 : Thèse de Virologie, Université Libre de Bruxelles, Belgique (Equipe : Pr Arsène Burny)

             

            Principales réalisations

            • Développement d'approches originales en chimie-biologie pour découvrir, étudier et cibler des voie de signalisation pathologiques
            • Co-découvreur du VIH-1 Nef inhibiteurs d'interactions protéine-protéine
            • Mise en place d'une plateforme préclinique à l'Institut Paoli Calmettes
            • INSERM Contrat d'interface avec l'Institut Paoli-Calmettes (2008-2013)
            • Membre d'une action nationale coordonnée 14.3 de l'ANRS (2000-2007)
            • Membre du comité scientifique national de l'ANRS (2005-2009)
            • Ex ante membre du Comité nationale d'Entreprises scientifiques belges du FNRS (2010 -)

                   

                  Concours d'attribution des Contrats Doctoraux 2017 - 2020

                  Les équipes « Polarité cellulaire, signalisation et cancer » dirigée par le Pr Jean-Paul Borg et «Biologie Structurale et Chimie-Biologie Intégrée» dirigée par les Drs Xavier Morelli/Yves Collette se focalisent sur l’identification et le ciblage de mécanismes moléculaires impliqués dans les cancers. Les deux équipes sont membres du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (280 personnes, 19 équipes, 26 nationalités) installé au sein de l’Institut Paoli-Calmettes, un hôpital spécialisé dans la prise en charge des patients atteints de cancer, et à la Faculté de Pharmacie de Marseille.

                  Description du travail de recherche proposé au doctorant

                  Sujet de thèse proposé :

                  Titre    Ciblage du récepteur à tyrosine kinase PTK7 dans les cancers du sein

                  Malgré d’incontestables avancées thérapeutiques apparues au cours des dernières décennies, certains cancers du sein restent encore des défis médicaux et scientifiques. C’est le cas des cancers du sein triple négatifs appelés ainsi en raison de l’absence d’expression de HER2 et des récepteurs hormonaux, rendant les patientes inéligibles aux thérapeutiques ciblées. La recherche de cibles thérapeutiques dans ces cancers très agressifs reste donc une priorité.

                  L’équipe de Jean-Paul Borg a montré que le récepteur à tyrosine kinase PTK7 est surexprimé dans de nombreux cancers, dont les cancers du sein triple négatifs, et associé à un mauvais pronostic et au développement de métastases. Une caractéristique de PTK7 est l’absence d’activité catalytique de son domaine kinase, rendant inaccessible l’utilisation d’inhibiteurs kinases. PTK7 est par contre actuellement ciblé par un anticorps-médicament en phase précoce de développement clinique. Cette approche est intéressante mais n’éradique cependant pas PTK7 de la cellule tumorale.

                  Dans ce projet de thèse, les équipes se proposent de cibler PTK7 par une approche PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera) récemment décrite capable de conduire à la dégradation de protéines d’intérêt par le protéasome. Cette technologie a démontré son efficacité pour éliminer des oncoprotéines dans des cellules tumorales (BCR-ABL dans les leucémies aigues myéloïdes). Grâce à un crible de chimiothèques développées par l’équipe de Xavier Morelli/Yves Collette spécialiste en biologie structurale et chimie, l’étudiant identifiera des composés chimiques bi-fonctionnels spécifiques de PTK7 et d’une E3 ubiquitine ligase capable de dégrader le récepteur. Ces composés seront ensuite testés in vitro et in vivo grâce à des modèles de cellules de cancer du sein développés au CRCM.

                   L'étudiant sera impliqué dans un programme interdisciplinaire de biologie-chimie développé en étroite collaboration avec les plateformes académiques (protéomique, conception de médicaments) et industrielles (découverte de médicaments IPC) mises en place au CRCM et à l'Institut Paoli-Calmettes.