Télomères et Chromatine

Notre premier thème de recherche concerne les mécanismes de maintenance des télomères et les réponses cellulaires à l’érosion des télomères chez la levure (S. cerevisiae et S. pombe). Notre deuxième centre d’étude concerne la structure et la fonction de l’histone methyltransférase Set1 spécifique de la lysine 4 de l’histone H3 (H3K4) qui fonctionne au sein d’un complexe appelé COMPASS.

Nos contributions scientifiques principales et leurs implications :

Dans le domaine de Set1

  • Nous avons montré que la protéine à domaine SET Set1 contrôle la longueur et la structure de la chromatine télomérique. Nous avons contribué à démontrer que les protéines de surveillance des domages de l’ADN régulent la longueur des télomères (Corda et al. Nat Genet 1999) (commentaire de T. Weinert & V. Lundblad dans Nat Genet).
  • Nous avons démontré que Set1 contrôle la réparation de l’ADN et mis en évidence une voie de signalisation activée en réponse à un dysfonctionnement de Set1 qui implique la kinase Rad53 et qui a pour cible la protéine Replication protein A (Schramke et al. Genes and Dev 2001, Kanoh et al. J Mol Biol 2005).
  • Nous avons caractérisé le complexe Set1 (COMPASS) et déterminé le rôle de chaque sous-unité dans la régulation de la méthylation de la lysine 4 de l’histone 3 (Dehe et al. J Biol Chem 2006, Trésaugues et al. 2006 J Mol Biol 2006).
  • Nous avons contribué à l’élucidation du mécanisme de dialogue croisé entre l’ubiquitylation de l’histone H2B et la triméthylation de H3K4 sur la chromatine (Dehe et al. J Mol Biol 2005).
  • Nous avons montré que la méthyltransferase de la lysine 4 de l’histone H3 Set1 est indispensable à la réplication méïotique et à la formation des cassures double-brin pendant la recombination méïotique (Sollier et al. EMBO J 2004).
  • En collaboration avec Alain Nicolas et Valérie Borde, nous avons poursuivi cette étude et montré que la trimethylation de la lysine 4 de l’histone H3 est un marqueur des sites d’initiation de la recombination méïotique (EMBO J, 2009) (commentaire de R.Kniewel and S. Keeney dans EMBO J).
  • Très récemment, nous avons montré que le domaine PHD de la protéine Spp1 est l’élément clé qui lie l’activité COMPASS aux sites de cassure double-brin. (Acquaviva et al., soumis).

 

Dans le domaine des télomères

  • Nous avons montré que la protéine affine du simple-brin RPA, impliquée dans la réplication, la recombination et la réparation de l’ADN, facilite l’action de la télomérase aux extrémités des chromosomes (Schramke, Luciano et al. Nature Genetics, 2004) (Luciano et al., EMBO J, 2012).
  • Nous avons récemment montré que la télomérase de S. cerevisiae peut être recrutée sur les télomères répliqués précocement et tardivement, mais que l’activité du complexe Mre11-Rad50-Xrs2 est essentiellement requise pour le recrutement de la télomérase au niveau du télomère répliqué de façon précoce (leading). (Faure, Coulon et al. Mol Cell 2010) (commentaire de JM Dewar and D. Lydall dans Mol Cell).
  • En collaboration avec les groupes d’Eric Gilson et de Michael Lisby, nous avons réalisé une étude pionnière en analysant au niveau de cellules uniques la réponse aux domages de l’ADN télomérique au niveau des télomères érodés. Ces travaux montrent que les télomères érodés sont reconnus par la machinerie de réponse aux altérations de l’ADN plusieurs générations avant le début de la senescence réplicative et qu’un seul télomère érodé suffit à générer le phénomène de sénescence réplicative. De plus, nous avons montré que les télomères érodés se relocalisent de leur site d’ancrage à la membrane nucléaire au complexe du pore nucléaire (Khadaroo et al. Nat Cell Biol, 2009).
  • Dans une étude apparentée, nous avons montré que des cellules déficientes en télomérase possédant un télomère plus court que les autres entrent en senescence plus tôt. (Abdalah, Luciano et al. 2009 Nat Cell Biol, 2009).

 

En plus des contributions citées ci-dessus, nous sommes associés, en tant que collaborateurs, à plusieurs études importantes :

  1. La première d’entre elles, réalisée dans le laboratoire de Catherine Dargemont, montre que l’ubiquitylation de la sous-unité Swd2 du complexe Set1 lie l’ubiquitylation de l’histone H2B à la triméthylation de la lysine 4 de l’histone H3 (Vitalino-Prunier et al. Nat Cell Biol 2009).
  2. La seconde d’entre elles a été réalisée dans le laboratoire de B. Dichtl et elle décrit l’assemblage co-traductionnel du COMPASS chez la levure (Halbach et al. EMBO J 2009).
  3. La troisième d’entre elles a été réalisée en collaboration avec le laboratoire de Sebastian Chavez. Nous avons décrit un nouveau mécanisme du contrôle du cycle cellulaire qui permet aux cellules de répondre à un excès d’histones libres (Morillo-Hueca et al. Plos Genetics, 2010).

L'équipe

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