Biologie Computationnelle et Conception de Médicaments (BCCM)

La recherche de l’équipe de BCCCM porte sur  la mise au point et l’application de méthodes computationnelles à des fins de  prédiction et d’analyse de la modulation par de petits composés organiques de la fonction de protéines ou de cellules. Nos thématiques d’intérêt sont, dans le domaine de l’oncologie, la découverte de biomarqueurs, la modélisation pharmacogénomique, la prédiction de l’effet combinatoire de médicaments (polypharmacologie) et la conception de médicaments (phénotypique, basée sur des données de structure ou basée sur la structure du ligand).

Découverte de biomarqueurs

Les médicaments ciblés, qui inactivent une cible moléculaire précise qui favorise la croissance tumorale, permettent une thérapie spécifique accompagnée de moins d’effets secondaires que les chimiothérapies cytotoxiques classiques. Malheureusement, ces thérapies ne sont efficaces que pour certains patients et nos capacités actuelles pour identifier ces patients sont encore très limitées. Cette réponse différentielle aux traitements est due à l’hétérogénéité des patients et des différents types de tumeurs.
L’avènement du Séquençage de Dernière Génération (NGS en anglais) représente une opportunité sans précédent pour  comprendre les bases moléculaires de cette variabilité. Mais de nouvelles méthodes computationnelles doivent être mises au point pour pouvoir prédire l’efficacité d’une drogue sur la base des données génomiques et épigénomiques du patient et de sa tumeur. De plus, ces profils génomiques peuvent également permettre de prédire le pronostique du patient (à partir des données cliniques de patients présentant un profil similaire). Nos objectifs principaux sont donc de: a) mettre au point des méthodes de prédiction de l’efficacité de biomarqueurs et de médicaments, ainsi que de pronostic, et b) appliquer ces méthodes aux leucémies et aux cancers du sein et du pancréas en lien avec les équipes précliniques et cliniques de l’IPC et du CRCM.

 

 

Modélisation de la Pharmacogénomique des Cancers

Grâce à des données à grande échelle de sensibilité à environ 120 médicaments d’un panel de plus de 600 lignées de cellules cancéreuses, nous avons mis au point une nouvelles méthode computationnelle d’intégration des données génomiques des cellules et de données chimiques des médicaments [1]. Ce premier modèle d’Intégration de Sensibilité Médicament-Cellule (IDCS en anglais) peut être utilisé pour estimer l’activité d’un médicament donné sur un panel de lignées cellulaires. Nos travaux visent maintenant à affiner la précision de ce modèle pour des applications plus difficiles, telles que l’obtention de prédictions pour une lignée cellulaire donnée ou pour des associations médicament-lignée cellulaire pour n’importe quel médicament.

 

Conception Computationnelle de Médicaments

En plus des travaux visant à optimiser l’utilisation de médicaments connus, de nouveaux médicaments contre le cancer doivent être mis au point pour les patients sont résistants aux traitements actuellement disponibles, en rechute et/ou de mauvais pronostic. Cependant, la mise au point de médicament nécessite l’identification de molécules qui modulent l’activité biologique d’une cible thérapeutique donnée. Il existe maintenant plusieurs méthodes de prédiction de l’activité d’une molécule donnée à partir des données expérimentales disponibles. Quand elles sont utilisées dans un contexte de Screening Virtuel (VS), ces méthodes computationnelles permettent de d’identifier parmi de vastes bases de données de molécules candidates celles qui sont les plus susceptibles d’être actives sur une cible donnée. En pratique, ces outils ont permis d’identifier des   composés principaux et/ou des sondes chimiques pour un grand nombre de cibles et sont en particulier utiles pour les cibles pour lesquelles les Criblages à Haut Débit (HTS en anglais) se sont révélés improductifs ou ne sont pas envisageables (impossibilité technique, coût prohibitif, ou trop long).  D’autres applications sont possibles pour ces outils in silico pour l’optimisation de composés principaux et pour la prédiction de combinaisons de composés principaux.

Il existe trois types de méthodes, selon le type de données disponibles pour une cible donnée, selon qu’elles sont basées sur des données relatives à la cellule, à la structure du composé ou à celle de son ligand. Les techniques basées sur les données cellulaires, par exemple des données pharmacogénomiques, visent à identifier des molécules qui empêchent la croissance tumorale [1]. La suite logique de tels travaux est de rechercher la protéine cible de cette molécule pour en comprendre le mécanisme d’action. Au-delà des composés principaux, il est important d’élucider les mécanismes qui sous-tendent l’efficacité et les effets secondaires de médicaments, qu’ils soient en cours de développement ou même déjà autorisés. Pour ce faire, nous étudions plusieurs méthodes de prédiction polypharmacologique à partir de bases de données récentes de chémogénomique.

Si un modèle de la structure tridimensionnelle de la cible est disponible (par exemple la structure crystalline aux rayons X), des méthodes telles que  d’amarrage moléculaire (molecular docking) peuvent être utilisées pour prédire si et comment une molécule donnée peut se lier à une cible donnée. Cette technique permet en outre la conception de composes principaux qui modulent l’activité moléculaire de la cible. Le seul inconvénient de la technique d’amarrage moléculaire est  qu’elle ne permet pas une prédiction précise de la force de liaison. Dans ce domaine, nous avons démontré les avantages de fonctions d’apprentissage automatique sur les approches classiques [2]. Nous avons également ouvert un site  convivial d’amarrage moléculaire qui utilise ces fonctions [3]. Plus récemment, nous avons montré qu’une description chimique plus précise du complexe protéine-ligand ne permet pas nécessairement un meilleure précision de la prédiction de liaison, contrairement à ce qui était cru [4]. Ces nouvelles techniques ont permis d’identifier des inhibiteurs antibactériens présentant une nouvelles architecture chimique [5].

Enfin, les méthodes basées sur des données relatives au ligand du médicament reposent sur une mise en relation de la structure chimique du médicament avec les  activités biologiques de la protéine ou de la cellule cible. Dans ce domaine, nous utilisons l’identification de similarité de formes par reconnaissance ultra rapide (Ultrafast Shape Recognition, USR) [6] et leurs extensions pharmacophoriques [7] parce qu’en pratique, ces méthodes se révèlent très efficaces pour identifier de nouvelles molécules bioactives présentant une nouvelles architecture chimique. Par exemple, la technique d’USR a permis d’identifier la plupart des inhibiteurs d’une arylamine N-acetyltransferase impliquée dans le cancer du sein [8] ainsi que d’une phosphatase impliquée dans le processus métastatique [9]

Repositionnement de Médicaments

Chacune de ces trois méthodes peut être utilisée pour le repositionnement de médicaments, qui est devenu un domaine de recherche intense ces dernières années. Le repositionnement de médicaments consiste à étudier l’application potentielle d’un médicament autorisé pour une pathologie donnée à une autre pathologie. L’avantage est que les tests de toxicité ont déjà été effectués. Ainsi, si la prédiction d’efficacité est confirmée au niveau expérimental, le médicament peut rapidement et à moindre coût être testé en essais cliniques de phase II pour cette nouvelle application. Dans une étude pilote qui utilise la technique d’USR pour screener l’ensemble des médicaments approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) américaine [10], seul le compose le plus prometteur été testé expérimentalement,  ce qui a permis de découvrir qu’un médicament anti-hypertension, le Telmisartan, inhibe la croissance de lignées de cancer du côlon à concentration micromolaires. Nos travaux portent sur l’application de méthodes basées sur des données cellulaires pour mettre à jour de nouvelles opportunités de repositionnement de médicaments ainsi que de prédire l’efficacité d’un médicament candidat donné sur les différents sous-types des cancers pour lequel il est actif.

References

[1] Menden, M., Iorio, F., Garnett, M., McDermott, U., Benes, C., Ballester, P.J. & Saez-Rodriguez, J. (2013) PLOS ONE 8: e61318.
[2] Ballester, P.J. & Mitchell, J.B.O. (2010) Bioinformatics 26, 1169-1175.
[3] Li H., Leung K.-S., Ballester P.J. & Wong M.-H. (2014) PLOS ONE 9: e85678.
[4] Ballester, P.J., Schreyer, A. & Blundell, T.L. (2014) Journal of Chemical Information and Modeling 54, 944-55.
[5] Ballester, P.J., Mangold, M., Howard, N.I., Marchese-Robinson, R.L., Abell, C., Blumberger, J. & Mitchell, J.B.O. (2012) Journal of the Royal Society Interface 9, 3196-207.
[6] Ballester, P.J. & Richards, W.G. (2007) Proceedings of the Royal Society A 463, 1307-1321
[7] Schreyer, A. & Blundell, T.L. (2012) Journal of Cheminformatics 4:27.
[8] Ballester, P.J., Westwood, I., Laurieri, N., Sim, E. & Richards, W.G. (2010) Journal of the Royal Society Interface 7, 335-342
[9] Hoeger, B., Diether, M., Ballester, P.J. & Köhn, M. (2014) European Journal of Medicinal Chemistry (In Press).
 [10] Patil, S.P., Ballester, P.J. & Kerezsi, C. (2014) Journal of Computer-Aided Molecular Design 28, 89-97.

L’équipe

L’équipe est actuellement composée du Dr Stefan Naulaerts (postdoc), Dr Pavel Sidorov (postdoc), Ms Linh Nguyen (étudiante en doctorat), Ms Alexandra Bomane (étudiante en doctorat), Mr Michal Zulcinski (étudiante en master) et du Dr Pedro Ballester (investigateur principal).

Nous recrutons actuellement des post doctorants (possibilités de bourses : EU Marie Curie, EMBO or HFSP programmes). Des candidatures d’étudiants en Masters ou en thèse seront aussi prises en considération. Nous nous proposons également de soutenir la candidature à l’Inserm ou au CNRS de jeunes chercheurs (CR) qui aimeraient rejoindre notre équipe. Les candidats potentiels sont invités à envoyer un CV, une liste de publications et un bref résumé de leurs intérêts scientifiques à Pedro Ballester.

À propos du chef d'équipe

Pedro Ballester
Pedro Ballester

CV [PDF]

Formation et expérience

  • 2016:           HDR, Aix-Marseille Université, France.
  • 2015-:         Chef d’équipe, CRCM – Marseille, France.
  • 2014-:         Chercheur CR1 Inserm, France.
  • 2010-2014: Post doc MRC Methodology Research Fellow à EMBL-EBI, UK.
  • 2009-2010: postdoc à University of Cambridge, UK.
  • 2005-2008: postdoc à University of Oxford, UK.
  • 2001-2005: thèse à l’Imperial College London, UK.
  • 2000-2001: Masters à King’s College London, UK.

Financements, sociétés et comités de relecture

  • 2017: ANR TREMPLIN-ERC.
  • 2015: A*MIDEX Chaire d’Excellence.
  • 2014: poste CR1 Inserm
  • 2014: membre du comité de relecture de plusieurs agences (ex : ANR en France, ANEP en Espagne, BBSRC au UK).
  • 2011: Bourse post doctorale du Wolfson College Cambridge , UK.
  • 2010: Bourse post doctorale du MRC Methodology Research Fellow, UK.
  • 2007: Bourse doctorale du St Cross College Oxford, UK.
  • 2000: Bourse doctorale de la Sa Nostra Foundation.

[dernière mise à jour: Juillet 2016]