Signalisation, Hématopoïèse et Mécanismes de l’Oncogenèse

L’hématopoïèse est un modèle de différenciation qui permet d’aborder l’étude des mécanismes moléculaires mis en oeuvre lors du passage d’un système hautement régulé tant sur le plan de l’homéostasie que de la différenciation à un système dérégulé aboutissant à des syndromes prolifératifs ou des leucémies.

Dans ce cadre, nous nous intéressons plus particulièrement à l’identification des mécanismes, des voies et des acteurs protéiques initiés par des mutations transformantes du récepteur c-Kit et à leur impact dans différentes pathologies liées à ce récepteur (hémopathies, mastocytose, tumeurs stromales gastro-intestinales-GIST, mélanomes).

Notre ambition est également de généraliser notre stratégie à d’autres acteurs important en onco-hématologie comme le récepteur FLT3. Notre projet repose sur trois approches principales dans lesquelles nous avons une expertise reconnue :

  • L’identification fonctionnelle de mutations activatrices dans des récepteurs. Cette expertise acquise avec c-Kit dans les mastocytoses (association de patients-AFIRMM) sert de base à des projets collaboratifs avec des équipes de recherche clinique dans la recherche de mutations affectant d’autres cibles thérapeutiques et en particulier des kinases dans d’autres pathologies tumorales.
  • La recherche de l’implication de nouveaux substrats/voies spécifiques liés à une signalisation oncogénique, en aval de Récepteur Tyrosine Kinases activés, par des approches de protéomique ou par une approche SiRNA kinome. Notre expertise en transfert de gènes dans les progéniteurs hématopoïétiques est également un atout majeur dans cette approche fonctionnelle. Notre ambition est d’identifier de nouvelles voies ou cibles thérapeutiques.
  • Une contribution à l’identification d’inhibiteurs de tyrosine kinase dans le cadre d’une collaboration avec la société AB Science. Nous participons ainsi à l’optimisation des composés sélectifs de kinases intéressantes en thérapie ciblée. L’identification du masitinib ciblant c-Kit est issue de cette collaboration.

L'équipe

De gauche à droite P Dubreuil, E Lecocq, S Letard, K Hanssens, C Mosca, K Hammam, S Lopez, M Vita, C Georges, E Soucie, J Agopian, J Tisserand, P De Sepulveda.

Postdoc Position in Cell signaling and Cancer

We are looking for a motivated postdoc to study the function of FER in normal physiology and in the context of cancer. FER encodes a non-receptor tyrosine kinase that is suspected to act as an oncogene. We have generated many tools and have accumulated significant amount of preliminary data to develop a research project that involves the study of FER in human tumors, of a mouse model of FER knock-out and of the molecular function of FER through the structure/function analysis of mutants, mass spectrometry to discover new interactors and phosphorylated proteins in cells.

 

Contact: Paulo de Sepulveda

 

We are looking for a motivated post doc to study influence of epigenetic deregulation in the context of hemopathies. Indeed mutations in epigenetic regulators genes have been identified with variable incidence in hematopoietic malignancies. The host team has investigated a large cohort of systemic mastocytosis (SM) patients collected via the French Reference Centre (CEREMAST) and mutations were found correlated with advanced forms of the disease. We want to identify the molecular architecture of oncogene cooperation in SM between the driver oncogene represented by mutation in the c-Kit kinase and additional alterations in epigenetic regulators. We have generated molecular tools as well as animal models (KI, KO, Tg) to study such mechanisms.

 

Contact : Patrice Dubreuil