Régulation Spatio-Temporelle de la Signalisation – Scaffolds et Phosphoinositides

En bref

L’objectif de notre recherche est d’identifier de nouveaux mécanismes de signalisation cellulaire importants en cancérologie et de proposer des approches diagnostiques et thérapeutiques innovantes.

Nous étudions de nouvelles voies de signalisation intracellulaire et de communication intercellulaire et leurs potentielles applications dans le domaine de la cancérologie. Nos travaux sont axés sur les protéines d’échafaudage (héparan sulfate protéoglycanes et protéines à domaines PDZ) et sur les phosphoinositides, deux groupes de molécules qui jouent un rôle important dans l’organisation spatio-temporelle de la signalisation intracellulaire.

Nous étudions en particulier leur effet sur la demi-vie des récepteurs de signalisation, leur rôle dans la communication intercellulaire et leur impact sur les processus nucléaires. Nous espérons ainsi découvrir de nouvelles voies thérapeutiques.

 

En détail

Champs d'investigation

Signalisation cellulaire, protéines d’échafaudage, lipides de signalization, compartimentalisation de la membrane, processus nucléaires, biologie cellulaire, biochimie, modèles animaux, cancer, découverte de nouvelles drogues.

Principaux projets de recherche

Les cellules vivantes présentent des voies de signalisation complexes médiées par des réseaux de protéines spécialisées dans la transduction du signal. Le câblage des voies de signalisation, ou la relation signal-effet, sont coordonnés par les protéines d’échafaudage. Ces protéines contiennent de multiples domaines d’interaction et fonctionnent en organisant des plateformes qui recrutent des molécules de signalisation spécifiques et leurs partenaires d’amont ou d’aval.

Nous nous focalisons sur deux classes de protéines d’échafaudage, les syndecan heparan sulfate protéoglycanes et les protéines à domaines PDZ, et sur une classe de lipides, les phosphoinositides. Les syndecans sont des structures d’échafaudage extracellulaires et sont des co-récepteurs d’une pléthore de facteurs de croissance (par exemple EGF, Wnt, BMP) ou et de molécules d’adhésion (par exemple la fibronectine, le collagène). Les protéines à domaines PDZ fonctionnent comme des modules d’interaction qui reconnaissent de courtes séquences à l’extrémité C terminale de récepteurs transmembranaires. En outre, nous avons montré que les protéines PDZ peuvent également interagir avec les phosphoinositides, des lipides qui contrôlent la compartimentalisation subcellulaire et certains évènements de signalisation à la membrane ou dans le noyau. Nous poursuivons actuellement trois lignes de recherche : (i) clarifier le rôle de la voie syntenin-syndecan dans les processus d’endocytose, d’exocytose, de développement et de cancérogenèse, (ii) clarifier la fonction des interactions lipides-PDZ en particulier dans le noyau, et (iii) comprendre comment les protéines PDZ intègrent les signaux protéiques et lipidiques au niveau moléculaire. Nous espérons ainsi (i) identifier des mécanismes importants pour l’apparition et le développement de pathologies, en particulier du cancer, (ii) découvrir de nouveaux aspects de la biologie des protéines PDZ et contribuer à élucider les vois de signalisation nucléaires des phosphoinositides, et (iii) proposer de nouvelles stratégies pharmacologiques.

Approches technologiques

Nous utilisons une combinaison de techniques de biologie structurale, de biophysique, de biologie cellulaire et des études sur des modèles animaux. Nous avons une expérience assez large des techniques standard de biologie moléculaire  et cellulaire (en particulier la microscopie à fluorescence confocale et d’imagerie in vivo), de biochimie (en particulier la spectroscopie à résonnance plasma de surface/Biacore) et de modèles animaux (poisson zèbre et souris). Nous avons des collaborations en cours pour des études de RMN, de cristallisation, de découvertes de nouvelles drogues et de cancérologie.

Figure 1

La voie de trafic intracellulaire syntenin-syndecan permet à une pléthore de récepteurs de signalisation d’échapper à la dégradation. Elle augmente la signalisation en cis (recyclage des récepteurs) et en trans (communication intercellulaire via les exosomes).
Nous étudions actuellement l’impact de la dérégulation de cette voie lors d’un cancer.
Nous essayons également d’identifier de nouvelles molécules pharmacologiques inhibitrices de cette voie.

Offre de post doctorat sur les vésicules extracellulaires, en biologie moléculaire et cellulaire

The Cancer Research Center Marseille (CRCM) common goal is to advance our understanding of the biology of cancer and to improve treatment. CRCM combines access to high education in immunology and oncology, state-of-the-art technological support (platforms & resources) and a collegial set of teams offering a fertile and outstanding environment to develop fundamental, translational or clinical project. Our multidisciplinary teams of about 400 researchers are housed on the campus of the Institut Paoli-Calmettes, one of the largest university-affiliated cancer centers in France with 1,500 staff-members (http://www.institutpaolicalmettes.fr/en/research/).

Description

At CRCM, the team of Pascale Zimmermann is investigating novel pathways controlling cell signaling and cell-cell communication and exploring their potential benefit for the cancer field. The team provided major contributions to our understanding of the importance of membrane trafficking for the biology of heparan sulfate proteoglycans, the role of phospholipids in the function of PDZ proteins and more recently the molecular mechanisms of exosome biogenesis (e.g. Baietti et al., Nat Cell Biol 2012; Ghossoub et al., Nat Commun 2014; Imjeti et al., PNAS 2017).

Job description

We are recruiting a young post-doc interested in understanding the mechanisms controlling the molecular and functional diversity of extracellular vesicles and in particular at investigating the crosstalk between membrane scaffolds tetraspanins, syndecans and PDZ proteins. Financial support is foreseen for up to 3 years and candidate are encouraged to apply for competitive fellowships (EMBO, Marie-Curie or French agencies). This work is supported by the ANR project SynTEV which is a joined effort with the group of Clotilde Théry and Eric Rubinstein.

Profile

    PhD in Biochemistry, Molecular Biology, Cell Biology or equivalent

    Strong background in imaging methods (microscopy and/or FACS) and protein/membrane work   

    Proficient in written and spoken English

    Strong organizational and interpersonal skills

How to apply?

Motivated candidates are asked to apply by email to pascale.zimmermann(at)inserm(dot)fr (subject Post-Doc SynTEV) and to send applications including CV, research experience, and at least two names and contact information for references.

 

 

For more information, you can contact Pascale Zimmermann (by email).

A propos du Chef d'équipe

Pascale Zimmermann

Parcours

  • 1995 Thèse de Pharmacie, I.C.P. et Institut Christian de Duve, U.C.L., Belgique
  • 1999-2005 Post-Doc (Fondation pour la Science de Flandres, Belgique)
  • 2001-2002 Post-Doc, Académie des Sciences d’Autriche, Salzburg, Autriche.
  • 2002-2006 Responsable de projet au V.I.B., Belgium
  • 2006-     Professeur à l’Université de Leuven, Belgique, Responsable du Laboratoire d’Intégration du Signal et de Différentiation Cellulaire.
  • 2011-     Directeur de Recherche Inserm, France

Prix et distinctions

  • Prix de l’Académie de Recherche Fondamentale en Médecine (période 2003-2006) (Belgique)
  • European Molecular Biology Organization (EMBO) Young Investigator Program (YIP)

Principales réalisations

  • Identification de la protéine PDZ d‘échafaudage syntenin
  • Découverte de l’interaction entre les protéines PDZ et les lipides
  • Documentation du rôle du trafficking vésiculaire dans la fonction des heparan sulfate protéoglycanes
  • Découverte de l’interaction entre les protéines PDZ et les lipides nucléaires