Régulation Spatio-Temporelle de la Signalisation – Scaffolds et Phosphoinositides

En bref

L’objectif de notre recherche est d’identifier de nouveaux mécanismes de signalisation cellulaire importants en cancérologie et de proposer des approches diagnostiques et thérapeutiques innovantes.

Nous étudions de nouvelles voies de signalisation intracellulaire et de communication intercellulaire et leurs potentielles applications dans le domaine de la cancérologie. Nos travaux sont axés sur les protéines d’échafaudage (héparan sulfate protéoglycanes et protéines à domaines PDZ) et sur les phosphoinositides, deux groupes de molécules qui jouent un rôle important dans l’organisation spatio-temporelle de la signalisation intracellulaire.

Nous étudions en particulier leur effet sur la demi-vie des récepteurs de signalisation, leur rôle dans la communication intercellulaire et leur impact sur les processus nucléaires. Nous espérons ainsi découvrir de nouvelles voies thérapeutiques.

 

En détail

Champs d'investigation

Signalisation cellulaire, protéines d’échafaudage, lipides de signalization, compartimentalisation de la membrane, processus nucléaires, biologie cellulaire, biochimie, modèles animaux, cancer, découverte de nouvelles drogues.

Principaux projets de recherche

Les cellules vivantes présentent des voies de signalisation complexes médiées par des réseaux de protéines spécialisées dans la transduction du signal. Le câblage des voies de signalisation, ou la relation signal-effet, sont coordonnés par les protéines d’échafaudage. Ces protéines contiennent de multiples domaines d’interaction et fonctionnent en organisant des plateformes qui recrutent des molécules de signalisation spécifiques et leurs partenaires d’amont ou d’aval.

Nous nous focalisons sur deux classes de protéines d’échafaudage, les syndecan heparan sulfate protéoglycanes et les protéines à domaines PDZ, et sur une classe de lipides, les phosphoinositides. Les syndecans sont des structures d’échafaudage extracellulaires et sont des co-récepteurs d’une pléthore de facteurs de croissance (par exemple EGF, Wnt, BMP) ou et de molécules d’adhésion (par exemple la fibronectine, le collagène). Les protéines à domaines PDZ fonctionnent comme des modules d’interaction qui reconnaissent de courtes séquences à l’extrémité C terminale de récepteurs transmembranaires. En outre, nous avons montré que les protéines PDZ peuvent également interagir avec les phosphoinositides, des lipides qui contrôlent la compartimentalisation subcellulaire et certains évènements de signalisation à la membrane ou dans le noyau. Nous poursuivons actuellement trois lignes de recherche : (i) clarifier le rôle de la voie syntenin-syndecan dans les processus d’endocytose, d’exocytose, de développement et de cancérogenèse, (ii) clarifier la fonction des interactions lipides-PDZ en particulier dans le noyau, et (iii) comprendre comment les protéines PDZ intègrent les signaux protéiques et lipidiques au niveau moléculaire. Nous espérons ainsi (i) identifier des mécanismes importants pour l’apparition et le développement de pathologies, en particulier du cancer, (ii) découvrir de nouveaux aspects de la biologie des protéines PDZ et contribuer à élucider les vois de signalisation nucléaires des phosphoinositides, et (iii) proposer de nouvelles stratégies pharmacologiques.

Approches technologiques

Nous utilisons une combinaison de techniques de biologie structurale, de biophysique, de biologie cellulaire et des études sur des modèles animaux. Nous avons une expérience assez large des techniques standard de biologie moléculaire  et cellulaire (en particulier la microscopie à fluorescence confocale et d’imagerie in vivo), de biochimie (en particulier la spectroscopie à résonnance plasma de surface/Biacore) et de modèles animaux (poisson zèbre et souris). Nous avons des collaborations en cours pour des études de RMN, de cristallisation, de découvertes de nouvelles drogues et de cancérologie.

Figure 1

La voie de trafic intracellulaire syntenin-syndecan permet à une pléthore de récepteurs de signalisation d’échapper à la dégradation. Elle augmente la signalisation en cis (recyclage des récepteurs) et en trans (communication intercellulaire via les exosomes).

A propos du Chef d'équipe

Pascale Zimmermann

Parcours

  • 1995 Thèse de Pharmacie, I.C.P. et Institut Christian de Duve, U.C.L., Belgique
  • 1999-2005 Post-Doc (Fondation pour la Science de Flandres, Belgique)
  • 2001-2002 Post-Doc, Académie des Sciences d’Autriche, Salzburg, Autriche.
  • 2002-2006 Responsable de projet au V.I.B., Belgium
  • 2006-     Professeur à l’Université de Leuven, Belgique, Responsable du Laboratoire d’Intégration du Signal et de Différentiation Cellulaire.
  • 2011-     Directeur de Recherche Inserm, France

Prix et distinctions

  • Prix de l’Académie de Recherche Fondamentale en Médecine (période 2003-2006) (Belgique)
  • European Molecular Biology Organization (EMBO) Young Investigator Program (YIP)

Principales réalisations

  • Identification de la protéine PDZ d‘échafaudage syntenin
  • Découverte de l’interaction entre les protéines PDZ et les lipides
  • Documentation du rôle du trafficking vésiculaire dans la fonction des heparan sulfate protéoglycanes
  • Découverte de l’interaction entre les protéines PDZ et les lipides nucléaires

Deux bourses de thèse en biologie cellulaire et cancérologie

Deux bourses de thèse en biologie cellulaire et cancérologie à partir du 1er Janvier 2017 

Envoyer CV, lettre de motivation et les coordonnées de 2 referees par email à Pascale Zimmermann ou Jean-Paul Borg.

Date limite : 30 Novembre 2016.

 

Détails du projet dans la version anglaise de l'annonce :