Stress Cellulaire

 

L’équipe Stress Cellulaire étudie le programme génétique responsable de l’initiation de cancers du pancréas, de leur progression et de la formation de métastases.

Pourquoi étudier ce cancer?

Parce que i/ bien que ce ne soit que le 9ème cancer en terme de fréquence de sa survenue, il se place en 4ème position des tumeurs solides les plus mortels. ii/ le ratio incidence/mort atteint presque 1 pour le cancer du pancréas, ce qui signifie que pratiquement tous les patients chez lesquels un cancer du pancréas est diagnostiqué mourra de cette maladie, iii/ le taux de survie à 5 ans est inférieur à 3%, iv/ la moyenne de survie des patients est de 6 mois après le diagnostic , v/ l’opération chirurgicale, qui est la seule stratégie thérapeutique capable d’allonger la survie des patients, n’est possible que pour 15% des patients.

Pourquoi ces chiffres sont-ils si mauvais? Probablement du fait de la nature intrinsèque du cancer du pancréas. Les projets que nous mettons en œuvre couvrent plusieurs aspects complémentaires des cancers du pancréas.

Nos domaines de recherche :

  • Nous étudions la fonction de plusieurs gènes impliqués dans la formation de lésions précoces (PanINs) ;  Nelson Dusetti
  • Nous étudions des protéines qui présentent une activité suppressive de tumeur ; Alice Carrier
  • Nous analysons les changements métaboliques qui se produisent dans les cellules pancréatiques transformées ; Sophie Vasseur
  • Nous passons au crible de nouveaux composes anti-tumoraux que nous produisons nous même et étudions leur mode de fonctionnement ; Juan Iovanna
  • Nous étudions le rôle des protéines de produites par les cellules du cancer du pancréas; Juan Iovanna
  • Nous disséquons le dialogue moléculaire entre les cellules pancréatiques transformées et les composants du stroma ; Richard Tomasini
  • Nous étudions les mécanismes de la transition endothelium-mésenchyme qui a lieu dans les cancers du pancréas ; Roselyne Tournaire
  •  Nous avons mis au point tous les outils nécessaires à l’étude de modifications post-traductionnelles dans les cellules des cancers du pancréas ; Philippe Soubeyran
  • Nous avons amorcé un projet, PaCaOmics, qui vise à étudier les aspects génomiques, de transcriptome, épigénétiques et protéomiques de cultures primaires de cellules de cancers du pancréas obtenues par sonoendoscopie accompagnée d’une biopsie et/ou par opération chirurgicale ; Stéphane Garcia et Juan Iovanna.

Pour tous ces projets, nous avons généré des outils moléculaires, cellulaires et des modèles animaux sophistiqués, telles que des vecteurs d’expression  (plasmides, rétrovirus, lentivirus, etc), des systèmes de co-culture complexes qui miment le microenvironnement tumoral, des souris transgéniques, KO, KI et des modèles animaux immuno-déficient de cancer du pancréas, une plateforme pour criblage à moyen débit d’interactions protéine-protéine basé sur un système double hybride, une plateforme pour le criblage à haut débit d’inhibiteurs  d’interactions protéine-protéine basé sur une approche BRET et une plateforme de culture cellulaire à standard ISO9001.

Notre laboratoire comprend environ 40 personnes : des chercheurs, des oncologues, des gastroentérologues, des chirurgiens, des pathologistes, des informaticiens, des ingénieurs, des techniciens, des post docs et des étudiants.

Protéines à activité suppressive de tumeur | Alice Carrier

La suppression de tumeur est un ensemble complexe de processus moléculaires et cellulaires conduisant à la réduction de dommages cellulaires pro-tumoraux et/ou à la mise à l’écart de cellules endommagées ou tumorales. Ces processus sont activés en condition de stress cellulaire comme un stress nutritif, oxydatif ou inflammatoire.

Les recherches menées dans mon groupe s’intéressent aux mécanismes mis en jeu dans la suppression de tumeur. Dans ce cadre, nous avons mis en lumière 2 nouvelles protéines à activité suppressive de tumeur, initialement identifiées comme fortement exprimées dans le thymus: le facteur de stress TP53INP1 (Tumor Protein 53-Induced Nuclear Protein 1) et la protéase TSSP (Thymus-Specific Serine Protease).

Nos études de génomique fonctionnelle ont consisté à rechercher conjointement les bases moléculaires et cellulaires de la fonction de ces deux protéines. En particulier, nous avons analysé leur impact sur les dérèglements cellulaires à la base du développement tumoral, en mettant en œuvre des modèles de tumorigenèse induite pancréatique et colorectale dans les souris déficientes pour chacune de ces deux protéines (développées au laboratoire). Ces études ont permis de démontrer l’implication de ces deux protéines dans la suppression de tumeur, par des mécanismes distincts. Dans le cas de TP53INP1, nous avons mis en évidence son activité dans la régulation des processus biologiques dérégulés dans les cellules cancéreuses (prolifération, apoptose, migration, angiogenèse, instabilité génétique), en lien avec sa contribution dans le contrôle du statut redox cellulaire. Cette régulation passe par l’implication de TP53INP1 (1) dans la modulation de l’activité transcriptionnelle de p53 dans le noyau, et (2) dans le processus mitophagique assurant le contrôle qualité du compartiment mitochondrial, évitant ainsi l’accumulation de mitochondries endommagées qui produisent un excès de ROS (Reactive Oxygen Species) pro-tumoraux. 

 

Dans le cas de TSSP nous avons démontré son implication dans la présentation antigénique par le MHC de classe II et dans la différenciation des lymphocytes T CD4+dans le thymus, contribuant ainsi à la génération d’un répertoire de lymphocytes T pleinement efficace contre le développement tumoral.

 

 

 

 

Ces recherches ont un impact dans la compréhension globale du développement de la pathologie cancéreuse, socle nécessaire pour développer de nouvelles stratégies de prévention. 

Par ailleurs, mon groupe a récemment démarré un projet innovant visant à décrypter le rôle des mitochondries dans l’agressivité des cellules tumorales pancréatiques et leur résistance aux chimio- et radio-thérapies. L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer résistant à toute stratégie thérapeutique. Malgré quelques progrès dans la connaissance de sa physio-pathologie, de nombreuses inconnues bloquent le développement de nouvelles stratégies en clinique. Le ciblage des dérégulations métaboliques des cellules cancéreuses constitue une piste prometteuse. En particulier, le métabolisme des mitochondries reste encore peu exploré dans les cancers, alors que ces organelles jouent un rôle central dans la bioénergétique cellulaire et dans l’apoptose. Notre projet propose de décrypter les dérégulations mitochondriales dans le PDAC, de corréler ces altérations à la croissance de ces tumeurs et à leur résistance thérapeutique, et de cibler les mitochondries dans des études précliniques. 

 

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Étude des mécanismes moléculaires précoces de la carcinogenèse pancréatique | Nelson Dusetti

Le cancer pancréatique évolue silencieusement sans aucune symptomatologie. Quand il est diagnostiqué des métastases sont déjà en cours de formation ou vont apparaître peu de temps après.Au cours de ces dernières décennies la communauté scientifique a réalisé un effort considérable dans la recherche des traitements sans pour autant arriver à mettre au point une thérapeutique efficace.

Nous pensons qu’une alternative intéressante est d’agir avant que le cancer s’installe.

Depuis 2001 notre équipe s’intéresse aux molécules et aux phénomènes cellulaires qui précèdent l’accumulation d’anomalies génétiques et épigénétiques caractéristiques du processus de carcinogenèse pancréatique. Peu de molécules impliquées dans ces phénomènes précoces ont été décrites à ce jour alors qu’elles ont un intérêt diagnostique et thérapeutique majeur.

La vocation de notre équipe est de les identifier et caractériser leur mécanisme d’action pour ainsi éclaircir les phénomènes cellulaires qui sont à l’ origine d’une tumeur si dévastatrice. Deux molécules sont au cœur de nos recherches actuelles, TP53INP1 (Tumoral Protein 53 Induced Nuclear Protein 1) et le micro ARN oncogenique miR-155.

Nous avons montré que ces 2 molécules son associées entre elles dans les étapes initiales du développement tumoral pancréatique. Plus intéressant encore, la modulation de leur niveau d’expression dans les cellules tumorales peut bloquer leur croissance. Nous avons aussi, en partie, identifié leur mécanisme d’action et leur implication dans des phénomènes cellulaires aussi variés que la modulation des radicaux oxygénés, la migration cellulaire, l’autophagie, l’apoptose et le cycle cellulaire.

Notre but est, grâce à ces molécules et à leurs processus associés, d’identifier des nouvelles cibles diagnostiques et thérapeutiques qui, placées le plus en amont possible de la cancérogenèse pancréatique, puissent apporter à la clinique une solution efficace contre ce cancer.

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Stress cellulaire | Juan Iovanna

La protéine Nupr1/p8  :

Dans le passé nous avons démontré que l’expression de ce gène est nécessaire au développement tumoral. Récemment, nous avons pu lui attribuer un rôle majeur dans la régulation de la transition épithélio-mésenchymateuse ou TME.

Nous avons démontré que l’expression de Nupr1/p8 est impliquée dans un nouveau mécanisme de mort cellulaire appelé entose ou cannibalisme cellulaire. Nous avons partiellement disséqué le mécanisme moléculaire de cette nouvelle fonction de Nupr1/p8 et exploré les voies impliquées.

Enfin, nous avons pu démontrer que l’expression de Nupr1/p8 est indispensable à la réponse cellulaire à la privation de nutriments et à l’hypoxie (stress métaboliques), le mécanisme impliqué emprunterait la voie NFkB alternative (relB) et non la voie NFkB classique (p65). Nous sommes actuellement en train de caractériser complètement ce mécanisme très original.

 

La protéine PAP :

Nous avons pu démontrer que l’interaction de la PAP avec son récepteur active d’une part la voie Jak-STAT3-SOCS3 et inhibe d’autre part l’activation du facteur NFkB. Ces deux voies semblent être impliquées dans l’effet anti-inflammatoire de la PAP.

Nous savions que la PAP était une protéine sécrétoire et nous avons démontré l’existence d’un récepteur spécifique de cette protéine.

Ce récepteur pourrait être une nouvelle cible pour le traitement de certaines maladies inflammatoires. Nous sommes en train de le caractériser et nous tentons de le cloner.

 

La protéine VMP1 :

Nous avons pu démontrer que l’expression de VMP1 est « nécessaire et suffisante » pour déclencher le processus autophagique. La sur-expression de VMP1 induit la formation de vacuoles alors que l’utilisation d’un siRNA contre VMP1 empêche le recrutement de LC3 et la formation de vacuoles induites par la privation de nutriments ou le traitement à la rapamycine.

Ensuite, nous avons développé une souris transgénique dans laquelle une surexpression de VMP1 a été induite dans le pancréas et ainsi validé nos études in vitro.

 

Développement de petites molécules à effet anticancéreux :

En collaboration avec une équipe de chimistes du CNRS nous nous sommes intéressés au développement de nouveaux composés possédant une activité anti-tumorale dans le cancer du pancréas. Les chimistes ont synthétisé plusieurs centaines de molécules originales et nous les avons systématiquement criblées in vitro puis in vivo.

Parmi ces molécules, nous avons pu identifier deux composés, structuralement apparentés, dont l’activité est supérieure à celle de la gemcitabine in vitro et in vivo. Nos travaux se focalisent actuellement sur l’optimisation de la structure des molécules actives et sur la recherche de leur mécanisme d’action.

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Signalisation et cancer | Philippe Soubeyran

ArgBP2 et cancer pancréatique :

ArgPB2, qui est membre de la famille SoHo de protéine adaptatrice, est une protéine régulatrice de processus dépendant de l’actine tels que l’adhésion et la migration cellulaire.

Nous avons montré précédemment, qu’en régulant l’adhésion et la migration de cellules cancéreuses pancréatiques ArgBP2 possède une fonction antitumorale. Nous avons pu montrer qu’une partie du mécanisme moléculaire implique l’interaction d’ArgBP2 avec WAVE1, une protéine activatrice du complexe Arp2/3 de nucléation de l’actine, ainsi qu’avec la tyrosine phosphatase PTP-PEST, la tyrosine kinase c-Abl, et plus récemment avec CIP4.

Le contrôle de la migration cellulaire étant un problème important pour le traitement de la tumeur, nos données suggèrent que les voies de signalisation dépendante d’ArgBP2 représentent des cibles potentielles pour le développement de stratégies thérapeutiques et met en lumière l’importance d’élucider ses mécanismes moléculaire de régulation du cytosquelette.

Notre but est donc de déterminer le rôle précis d’ArgBP2 dans le contrôle de ces processus. Pour cela, nous étudions la signification de l’interaction d’ArgBP2 avec plusieurs nouvelles protéines associées que nos avons identifié par criblage en double hybride.

 

Ubiquitine et échappement thérapeutique :

Caractérisé par un taux de survie à 5 ans inférieur à 5% le cancer du pancréas (adénocarcinome pancréatique) reste à ce jour l’un de cancers les plus meurtrier. Cette situation est notamment due à la résistance extraordinaire des tumeurs du pancréas aux traitements anti-cancéreux conventionnels. Nous pensons donc qu’il est nécessaire d’employer des approches originales pour mettre en évidence des nouveaux moyens de lutte.

L’ubiquitinylation est un processus de modification post-traductionnelle des protéines connus depuis plusieurs dizaines années. Cependant, c’est seulement ces dernières années que l’immense potentiel de régulation de fonctions cellulaires par ubiquitinylation a été révélé. Nous pensons, et certaines données le confirment, que des défauts d’ubiquitinylation jouent un rôle important dans le développement tumoral et la résistance aux chimio et radiothérapies.

Nous tentons donc identifier les protéines dont l’ubiquitinylation est modifiée lorsque des cellules cancéreuses pancréatiques subissent un traitement anti-cancéreux. Nous procédons ensuite à l’étude de chacune des protéines candidates en évaluant notamment leur importance, ainsi que celle de leur ubiquitinylation, vis-à-vis de la résistance des cellules cancéreuses pancréatiques.

Par la suite, nous tenterons de décrypter les mécanismes moléculaires responsables de la modification d’ubiquitinylation de ces protéines candidates ce qui devrait nous permettre de développer des molécules capables de les inhiber in vitro mais surtout in vivo.

Notre but sera alors de tester ces molécules sur la résistance des cellules cancéreuses pancréatiques.

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Microenvironnement et tumorigenèse pancréatique | Richard Tomasini

En dépit de nombreuses améliorations des thérapies conventionnelles au cours des 20 dernières années, le taux de survie à 5 ans reste inchangé pour beaucoup de cancers, ce qui met en évidence la nécessité de mettre au point de nouvelles approches thérapeutiques. Parmi les cancers pour lesquels les besoins en innovations cliniques sont les plus criants, l’adénocarcinome pancréatique est le plus intraitable avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 6 mois ; les tumeurs du pancréas sont les plus fatals parmi les tumeurs solides (sur la base du ratio incidence/mort).

Concernant le niveau de connaissance actuel du processus de tumorogenèse dans le cancer du pancréas, il semble que la présence d’un important compartiment cellulaire non tumoral au sein de la tumeur (une des caractéristiques principales du cancer du pancréas) a une incidence directe sur la progression clinique de la maladie. Longtemps considéré comme une simple matrice de support au développement des cellules tumorales, ce compartiment stromal des tumeurs pancréatiques influence en fait l’évolution de la tumeur et le devenir du patient.

Nous avons montré, ainsi que d’autres équipes, que le dialogue entre le compartiment stromal et les cellules cancéreuses (par interactions inter-cellulaires ou par l’intermédiaire de protéines sécrétées) a un impact sur la biologie de la tumeur en modifiant par exemple ses capacités de chimiorésistance, d’adaptation métabolique, d’évasion à la réponse immune ou de transition épithelium-mésenchyme.

Au-delà de la présence d’un compartiment stromal important, une caractéristique unique des tumeurs pancréatiques est le remodelage important du compartiment neuronal qui a lieu à l’intérieur de la tumeur. Ce processus de remodelage neural associé au cancer du pancréas (PANR en anglais) est dû à des processus d’invasion perineurale et de remodelage neuronal (Fig. 1) ; la survenue du processus de PANR est fortement corrélé à la récurrence de tumeurs pancréatiques au niveau du site primaire de la tumeur après tumorectomie, ainsi qu’à l’invasion au niveau local ou à distance et à des douleurs neuropathiques.

Concernant le rôle du compartiment stromal dans la biologie des tumeurs pancréatiques, l’hypothèse actuellement privilégiée est que le microenvironnement intra-tumoral a un rôle actif dans le remodelage du compartiment neuronal and dans son implication dans la progression tumorale. L’identité des facteurs du microenvironnement qui provoquent le phénotype PANR et des voies de signalisation impliquées reste cependant inconnue.

Nos travaux visent à identifier une ‘signature stromale’ du cancer du pancréas et les éléments de cette signature qui sont impliqués dans le processus de PANR, par une combinaison de modèles expérimentaux animaux et de matériel humain (souris génétiquement modifiées présentant un oncogène Kras activé, en combinaison avec des souris mutants TAp73 ou p53 mutées).

Le défi que nous avons à relever consiste à tenter de bloquer les éléments du stroma qui favorisent la progression tumorale et de booster les effets anti-tumoraux des thérapies déjà utilisées. De telles améliorations pourraient permettre la mise au point de nouvelles options diagnostiques et  pronostiques et de nouvelles options thérapeutiques faisant usage d’outils qui ciblent le processus de PANR.

Figure 1 : Le rôle du microenvironnement intra-tumoral du cancer du pancréas est maintenant bien établi. Plusieurs publications récentes font état d’une influence du compartiment stromal sur la progression tumorale, ainsi que de l’effet inverse. Nos travaux visent à comprendre les mécanismes par lesquels le dialogue stroma-tumeur affecte la progression tumorale, ainsi que l’effet inverse. Des molécules sécrétées telles que le TGFbeta ou le CTGF, et des molécules de surface telles que CX3CR1 qui sont impliquées dans ce dialogue contribuent à définir la ‘signature stromale’ des cancers du pancréas que l’on cherche à caractériser. Au vu de nos résultats préliminaires, nous proposons l’hypothèse que des composants de cette signature stromale ont un effet sur le remodelage neuronal associé au cancer du pancréas (PANR en anglais), l’une des caractéristiques importantes des cancers du pancréas. Le ciblage de ces composés et les voies de signalisation associées nous permettra de restreindre l’invasion au niveau local ou à distance, de limiter la récurrence locale de patients après tumorectomie, mais aussi de diminuer les douleurs neuropathiques importantes dont souffrent les malades

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Angiogenèse, microenvironnement et cancer | Roselyne Tournaire

Les cellules du stroma fournissent un microenvironnement qui est primordial pour la croissance des cellules cancéreuses, l’invasion et la progression métastatique. Les fibroblastes sont au centre de ces changements. Ils sont désignés comme fibroblastes « activés » ou myofibroblasts ou CAFs (Cancer-Associated Fibroblasts) et sont localisés à proximité des cellules tumorales. Ils sont capables de modifier le phénotype des cellules épithéliales par des contacts cellulaires directs, par des facteurs solubles ou par la modification de composants de la matrice extracellulaire.L’interaction entre les myofibroblastes et les cellules cancéreuses est essentielle pour la croissance de la tumeur et l’apparition de métastases et se traduit par un mauvais pronostic clinique.

La transition endothélio-mésenchymateuse (endothelial-mesenchymal transition ou EndMT) est un processus par lequel la couche de cellules endothéliales se désagrège, les cellules changent de forme et migrent envahissant le tissu adjacent. Elle est caractérisée par la perte de marqueurs cellulaires endothéliaux et l’expression de marqueurs cellulaires mésenchymateux et a été décrite au cours de l’embryogenèse et lors de la fibrose tissulaire.

Les cellules mésenchymateuses dérivées des cellules endothéliales fonctionnent comme des fibroblastes dans les tissus endommagés.

Nous nous intéressons aux récepteurs impliqués lors de l’angiogenèse et plus particulièrement à la famille des récepteurs Tie, Tie1 et Tie2 qui sont impliqués dans la maturation des vaisseaux sanguins.

Récemment, nous avons montré d’une part que l’absence du récepteur Tie1 dans les cellules endothéliales induit une EndMT dans ces cellules et d’autre part que l’EndMT est présente dans les tumeurs humaines et notamment les tumeurs du pancréas. L’EndMT peut ainsi participer au pool de fibroblastes associés au cancer. Ces nouveaux résultats suggèrent que les thérapies visant l’EndMT offrent de nouvelles perspectives dans le traitement des cancers.

Nos objectifs sont d’étudier les mécanismes impliqués au cours de l’EndMT et de déterminer l’impact du microenvironnement présent dans les tumeurs sur la transition endothélio-mésenchymateuse.

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Changements métaboliques associés au cancer pancréatique | Sophie Vasseur

Le cancer adrenopancréatique est une des tumeurs solides les plus létales avec un taux de survie à 5 ans de 3 à 5% seulement. Du fait de ses propriétés biologiques agressives et sa résistance aux traitements standards et aux traitements ciblés, cette maladie est pour l’instant incurable. La présence d’un compartiment cellulaire non tumoral à l’intérieur de la tumeur (une caractéristique des cancers du pancréas) est directement liée au pronostique des patients.

Dans les cancers du pancréas, les cellules cancéreuses sont ‘isolées’ par une forteresse de cellules stromales, qui comportent très peu de vaisseaux sanguins, ce qui modifie l’architecture parenchymateuse du pancréas et limite l’alimentation du tissu en oxygène et en nutriments. Cet environnement hypoxique soumet la tumeur à une pression de sélection qui influence la croissance de la tumeur et favorise la sélection des cellules malignes les plus agressives.

Une autre caractéristique des cellules des cancers du pancréas est la cachexie, c’est-à-dire une perte non intentionnelle de poids de 10% ou plus par rapport au poids d’équilibre du patient sur une période de 6 mois, associée à une perte de graisses et de tissus musculaires. Les patients atteints d’un cancer du pancréas qui présentent une cachexie ont souvent un niveau de consommation énergétique au repos anormalement élevé, un taux plus élevé de tumeurs à des stades avancés de développement, et ils présentent un taux de survie réduit. Ceci indique que la tumeur doit probablement mettre en œuvre pendant son développement des voies métaboliques qui sont probablement liées à un dialogue inter-organe complexe : le cancer du pancréas est donc véritablement une pathologie métabolique.

L’une des principales conséquences de l’hypoxie intra-tumorale et de la signalisation oncogénique est le changement métabolique qui survient pour permettre la prolifération tumorale dans des conditions d’approvisionnement limité en oxygène et en nutriments (dues au faible niveau de vascularisation de la tumeur). Le fait que les tumeurs présentent des altérations des voies métaboliques et que les altérations métaboliques contribuent au phénotype malin est bien établi. Les cellules cancéreuses diffèrent des cellules saines du fait d’une batterie d’altérations moléculaires qui sont liées à la reprogrammation métabolique. La signature métabolique de chaque type de tumeur est étroitement associée aux mutations oncogéniques de chaque tumeur.

Notre projet repose sur le concept que les cellules pancréatiques cancéreuses sont probablement flexibles sur le plan métabolique.

Cependant, les altérations moléculaires qui conduisent à ce phénomène d’adaptation métabolique dans le cancer du pancréas sont encore inconnues. Nous nous attachons à proposer de nouvelles stratégies pour bloquer la progression du cancer du pancréas en ciblant des molécules qui contribuent à la ‘signature métabolique’ des cancers du pancréas.

En étudiant la ‘signatures transcriptomiques’ des cancers du pancréas, nous cherchons ensuite à identifier des cibles potentielles de traitement impliquées dans les voies du métabolisme des lipides, des acides aminés ou du glucose, 3 voies métaboliques essentielles à la production d’énergie et à la biosynthèse au cours de la croissance tumorale.

Les thérapies combinatoires, qui visent à éviter l’acquisition de résistances à une drogue anti-métabolique unique, sont un défi, mais cela semble être la bonne stratégie pour contrecarrer la plasticité métabolique tumorale et la progression du cancer du pancréas.

L’intégration des stress hypoxiques et métaboliques au cours du développement des tumeurs pancréatiques. L’activation d’oncogènes ou la perte de suppresseurs de tumeurs induit la croissance et la prolifération d’un petit nombre de cellules pancréatiques cancéreuses, ce qui conduit à la formation de masses tumorales. A l’intérieur de cette masse, les cellules tumorales sont rapidement entourées d’un stroma très dense formé de fibres nerveuses, de cellules immunes, de quelques vaisseaux sanguins, de fibroblastes et de cellules stellaires. Une telle réaction dermoplastique conduit à une réduction progressive des apports en oxygène et en nutriments au niveau de la tumeur. Par conséquent, les cellules tumorales activent le facteur HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α) et subissent des changements métaboliques qui leur permettent de s’adapter et de survivre. Les cellules pancréatiques tumorales qui présentent de telles altérations et qui capables de proliférer dans des conditions très hypoxiques et avec un très bas niveau d’apport en nutriments provoquent une transition épithelium-mésenchyme (EMT) et acquièrent un phénotype métastatique très agressif. Bien que la plupart des cellules tumorales soumises à un stress métabolique meurent par apoptose, celles qui survivent prolifèreront par expansion clonale, et, soumises à des conditions d’instabilité génomique, conduiront à la croissance de la tumeur et à la formation d’adénocarcinomes pancréatiques.

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