Oncologie prédictive

Le laboratoire étudie les mécanismes cellulaires et les altérations génétiques qui conduisent à la transformation maligne afin de comprendre les cancers, mieux les classifier, identifier les gènes mutés responsables des tumeurs, établir des listes de marqueurs capables de guider le pronostic de la maladie, et caractériser les cellules et les processus cellulaires mis en cause dans l’oncogenèse.

Plusieurs types de tumeurs humaines sont étudiés.

 
Dans les cancers du sein, les groupes de François Bertucci, Max Chaffanet/Anne Letessier, Emmanuelle Charafe-Jauffret/Christophe Ginestier, et Marc Lopez cherchent à identifier les cellules souches cancéreuses, les anomalies génétiques spécifiques de chaque sous-type, la fonction de certains gènes cibles, le rôle des sites fragiles et les facteurs pronostiques et de résistance aux traitements. Des modèles animaux (transgéniques et xénogreffes) permettent des approches in vivo.

L’équipe de Palma Rocchi développe de nouvelles thérapeutiques dirigées contre les cancers de la prostate.

Le groupe de Marie-Joelle Mozziconacci/Anne Murati/Véronique Gelsi-Boyer étudie les altérations moléculaires présentes dans les hémopathies myéloïdes chroniques (syndromes myéloprolifératifs, syndromes myélodysplasiques, leucémies myélomonocytaires chroniques) et aiguës (leucémies myéloïdes aiguës à caryotype normal).

 

Enfin, le groupe d'Emilie Mamessier et Claire Acquaviva s'intéresse à l'hétérogénéité des cellules tumorales circulantes (CTCs) dans le but d'identifier les cellules les plus à risque de donner lieu à des métastases.

Découvertes récentes :

  • A new oncogene in breast cancer : The ZNF703 oncogene at 8p12 is amplified in luminal B breast cancers. ZNF703 plays a role in stem cell biology.
  • One of the most frequently mutated gene in malignant myeloid blood diseases : ASXL1 is frequently mutated in myeloid diseases and encodes a regulator of polycomb complexes.
  • Mutations of SWI/SNF component ARID1A in pancreatic and breast cancers.

 



 

 


Cancers de la prostate

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent chez l'homme.

Il représente la deuxième cause de mortalité par cancer en France. Parmi les différentes approches thérapeutiques possibles, la suppression androgénique (analogues de la GnRH, anti-androgènes) demeure la seule thérapeutique efficace dans les CaPs avancés, permettant une réponse objective dans plus de 80% des cas. Toutefois, malgré son efficacité transitoire, elle n'empêche pas la progression androgéno-indépendante (AI) de la maladie qui survient ordinairement dans les 2 à 3 ans suivant l'introduction du traitement hormonal.

Heat Shock Protein 27 (Hsp27) est une protéine de 27 kDa hautement induite durant la réponse au stress. Des taux élevés d'Hsp27 sont communément détectés dans les CaPs et son expression est reliée à un mauvais pronostic et une résistance aux traitements.

Nous avons développé un inhibiteur d'Hsp27 (OGX-427), et des essais cliniques phase II sont en cours aux Etats-Unis et Canada chez des patients atteints de cancer de la prostate (http://oncogenex.ca/).

Il est donc indispensable de comprendre les mécanismes d'action d'Hsp27 responsables de l'évolution AI des CaPs afin 1/d'assurer une sûreté pharmacologique optimale et obtenir l'autorisation de mise sur le marché et 2/trouver de nouvelles cibles thérapeutiques dont l'expression est restreinte aux cellules tumorales afin de réduire la toxicité des thérapies pour les cellules normales de l'organisme.

Membres

Palma Rocchi, CR1 Inserm, Responsable
David Taïeb, MCU-PH, Médecine Nucléaire
Sophie Giusiano-Courcambeck, MCU-PH, Anatomo-Pathologiste
Raquel Mejias-Laguna, Dr. Sciences, Jeune Chercheur, Contrat SATT Sud-Est
Sarah Karaki, Thèse Oncologie, 3ème année, Contrat Amidex
Hajer Ziouziou, Thèse Oncologie, 4ème année, Bourse Alternance Tunisienne
Chayma Cherif, Thèse Oncologie, 1ère année, Bourse Alternance Tunisienne
Tan-Nguyen Dang, Thèse Oncologie, 1ère année, Bourse du Gouv Vietnamien
Nicolas Branger, Interne en Urologie, M2 Onco, Bourse de l’Ass Franç d’Urologie
Aurélien Archier, Assistant en Médecine Nucléaire, M2 Oncologie
Mona Ouled Dhaou, M2 Oncologie, Gratifications

Publications

Liste des financements

  • Financement Inserm Transfert « Proof of Concept of Projects with high economical Potential ».
  • Financement Amidex. Novel UltraSonic Biomarkers of Tumor response
  • Financement cancéropole PACA*. Nanodevice for targeted imaging in prostate cancer.
  • Financement Inserm Transfert « Proof of Concept of Projects with high economical Potential »
  • Financement ITMO Cancer « Biologie des Systèmes »
  • Financement CNRS « PEPS : innovation thérapeutique »
  • Financement ANR « Programme Emergence »
  • Financement INCa-ARC-Ligue « Programme d'Action Intégrée sur le cancer de la prostate »
  • Financement Européen « EuroNanoMed »

Hémopathies

Le groupe "Hématologie" étudie les altérations moléculaires des hémopathies myéloïdes, leucémies aigües, syndromes myelodysplastiques et myéloprolifératifs, et leucémies myélomonocytaires chroniques.

Nous avons identifié les mutations du gène ASXL1 dans ces hémopathies. Les mutations d'ASXL1, en coopération avec celles de RUNX1, sont de mauvais pronostic, fréquentes dans les cas avec dysplasie, et signent une voie de leucémogenèse particulière, différente de celle associée aux mutations de NPM1/DNMT3A.

Nous avons aussi montré une similarité moléculaire entre les anémies réfractaires avec sidéroblastes en couronnes et leucémies myélomonocytaires chroniques avec dysplasie.

Cellules tumorales circulantes et métastases

Nouvelle thématique du laboratoire d’oncologie moléculaire dirigé par D. Birnbaum

Membres :
Alexia Lopresti, PhD Student
Claire Acquaviva, CR1 Inserm
Emilie Mamessier, CR1 Inserm, HDR
Severine Garnier, IR IPC

Résumé :

Le cancer colorectal (CCR) est l’un des cancers les plus fréquents. Malgré les progrès récents réalisés tant au niveau du dépistage, des thérapies disponibles que des techniques chirurgicales, la survie à 10 ans plafonne à 50%. Comme pour tous les cancers, le pronostic est très dépendant du stade auquel le cancer est diagnostiqué et traité. Cependant, ce sont les métastases qui restent la principale cause de mortalité des patients atteints d’un CCR. Chez ces patients, le foie est le site métastatique le plus fréquemment envahi. Environ 50% des patients CCR développeront des métastases (synchrones ou métachrones, mCCR). A l’heure actuelle, la résection du foie est la seule option thérapeutique associée avec une survie à long terme. Cependant elle n’est possible que pour 20 à 30% des patients. Pour les autres patients, les défis restent la détection précoce, le traitement ciblé des cellules métastatiques et la mesure de l’efficacité du traitement. Pour tous ces aspects, l’étude des cellules tumorales circulantes (CTCs) est pertinente car elles peuvent servir de biopsie liquide en temps réel. Ces cellules se sont détachées d’un site tumoral, sont entrées dans la circulation sanguine et ont colonisé d’autres organes (Figure 1).

 

 

La détection et l’abondance des CTCs sont associées avec le risque de progression du cancer, et notamment le pronostique, le risque de rechute et de survenue des métastases (1-3). Dans ce contexte, les CTCs sont particulièrement intéressantes pour mieux comprendre le processus métastatique mais aussi comme biomarqueurs permettant de guider les décisions de thérapeutique et/ou de prévenir l’apparition de certaines métastases (grâce à un ciblage de ces cellules) (4,5). Cependant les CTCs représentent une population cellulaire hétérogène. Seul un faible pourcentage a le potentiel réel de donner naissance à des métastases solides tandis que la majorité des CTCs ne sont pas capables de survivre dans le sang périphérique.
Notre objectif est de caractériser cette hétérogénéité cellulaire et d’identifier, parmi le pool de CTCs, celles qui ont un vrai pouvoir métastatique. Les lignes générales de notre projet sont les suivantes:
- Comparer au niveau moléculaire les CTCs obtenues ex-vivo (en cellule unique) aux tumeurs primaires et métastases correspondantes. Pour cela nous utiliserons une approche Biomark/Fluidigm d’analyse transcriptomique et de séquençage de nouvelle génération à haut débit pour l’identification de cibles potentielles avec un intérêt thérapeutique ou fonctionnel,
- Identifier de nouveaux marqueurs de surface des CTCs, et plus particulièrement des CTCs avec un risque métastatique élevé, toujours dans une perspective de ciblage de ces cellules (Figure 2),
- Développer un écosystème in vitro permettant de recréer les interactions entre les CTCs et leur site hôte. En utilisant des organoïdes 3D de foie comme niche métastatique, nous souhaitons construire un modèle capable de prédire quelles CTCs sont susceptibles de donner naissance à des métastases. Les CTCs ainsi amplifiées en culture seront par la suite caractérisées au niveau moléculaire et comparées aux métastases du patient et aux xénogreffes correspondantes (lorsque ces dernières seront disponibles).



Nous pensons que ces approches nous aideront à déchiffrer les mécanismes impliqués dans l'apparition des métastases et à identifier des thérapies ciblées adaptées, dont certaines pourraient être utiles au début du processus métastatique. Plus spécifiquement, nous avons l'intention de construire un modèle prédictif regroupant toutes les informations collectées (compte, phénotype, présence de clusters, mutations, potentiel souche et prolifératif...) afin d'anticiper l'apparition des métastases.

En parallèle, nos approches nous permettront un phenotypage rapide des CTCs et une culture à court terme nous permettra de caractériser celles qui ont un potentiel métastatique, sur une échelle de temps compatible avec des stratégies de médecine personnalisée. Ce projet a commencé en 2015. Depuis, nous avons commencé la description des CTCs, l'isolation de CTCs vivantes, les cultures organotypiques et les analyses moléculaires sur une première cohorte de patients cancéreux (étude PERMED). Sous peu, nous serons impliquées dans des projets translationnels, tel que le suivi de différentes cohortes de patients colorectaux +/- atteints de métastases hépatiques, en collaboration avec des cliniciens.


1. Ramirez JM, Fehm T, Orsini M, Cayrefourcq L, Maudelonde T, Pantel K, Alix-Panabieres C. Prognostic relevance of viable circulating tumor cells detected by EPISPOT in metastatic breast cancer patients. Clin Chem2014 Jan;60(1):214-21.
2. Deneve E, et al. Capture of viable circulating tumor cells in the liver of colorectal cancer patients. Clin Chem2013 Sep;59(9):1384-92.
3. Bidard FC, et al. Clinical validity of circulating tumour cells in patients with metastatic breast cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol2014 Apr;15(4):406-14.
4. Pantel K, Speicher MR. The biology of circulating tumor cells. Oncogene2015 Jun 8.
5. Alix-Panabieres C, Pantel K. Challenges in circulating tumour cell research. Nat Rev Cancer2014 Sep;14(9):623-31.