Oncologie Moléculaire

Le laboratoire étudie les mécanismes cellulaires et les altérations génétiques qui conduisent à la transformation maligne afin de comprendre les cancers, mieux les classifier, identifier les gènes mutés responsables des tumeurs, établir des listes de marqueurs capables de guider le pronostic de la maladie, et caractériser les cellules et les processus cellulaires mis en cause dans l’oncogenèse.

Plusieurs types de tumeurs humaines sont étudiés.

 
Dans les cancers du sein, les groupes de François Bertucci, Max Chaffanet/Anne Letessier, Emmanuelle Charafe-Jauffret/Christophe Ginestier, et Marc Lopez cherchent à identifier les cellules souches cancéreuses, les anomalies génétiques spécifiques de chaque sous-type, la fonction de certains gènes cibles, le rôle des sites fragiles et les facteurs pronostiques et de résistance aux traitements. Des modèles animaux (transgéniques et xénogreffes) permettent des approches in vivo.

L’équipe de Palma Rocchi développe de nouvelles thérapeutiques dirigées contre les cancers de la prostate.

Le groupe de Marie-Joelle Mozziconacci/Anne Murati/Véronique Gelsi-Boyer étudie les altérations moléculaires présentes dans les hémopathies myéloïdes chroniques (syndromes myéloprolifératifs, syndromes myélodysplasiques, leucémies myélomonocytaires chroniques) et aiguës (leucémies myéloïdes aiguës à caryotype normal).

 

L’équipe de Géraldine Guasch étudie les mécanismes moléculaires impliqués dans la tumorigénèse des zones de transitions épithéliales qui sont retrouvées dans plusieurs régions de notre corps comme par exemple dans l’oeil, entre l’oesophage et l’estomac, au niveau du col utérin (entre l’endo et l’ectocervix) et entre le canal anal et le rectum. L'équipe a identifié une niche pour des cellules souches résidentes dans ces régions et a établi un modèle animal permettant d’investiguer l'implication des cellules souches dans le développement de carcinome squameux.

Enfin, le groupe d'Emilie Mamessier et Claire Acquaviva s'intéresse à l'hétérogénéité des cellules tumorales circulantes (CTCs) dans le but d'identifier les cellules les plus à risque de donner lieu à des métastases.

Découvertes récentes :

  • A new oncogene in breast cancer : The ZNF703 oncogene at 8p12 is amplified in luminal B breast cancers. ZNF703 plays a role in stem cell biology.
  • One of the most frequently mutated gene in malignant myeloid blood diseases : ASXL1 is frequently mutated in myeloid diseases and encodes a regulator of polycomb complexes.
  • Mutations of SWI/SNF component ARID1A in pancreatic and breast cancers.

Cancers du sein

Les efforts du groupe "Cellules souches du cancer du sein " portent sur la caractérisation des différentes étapes  du processus de carcinogenèse dans la glande mammaire. Nous analysons les relations hiérarchiques entre des cellules épithéliales normales et des cellules malignes de la glande mammaire afin de mieux comprendre les processus qui sous-tendent le développement initial des tumeurs et leur évolution, ainsi que la formation de métastases.

Notre premier objectif est de caractériser et de comprendre la biologie des cellules souches épithéliales de la glande mammaire puisque l’on pense que celles-ci sont la cible des évènements qui initient le processus de carcinogenèse, et qu’elles pourraient donc être à l’origine des tumeurs du sein.

Notre second objectif est de caractériser la population de cellules souches des cancers du sein pour différents sous-types de tumeurs afin d’identifier de nouveaux marqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques, et transférer le concept de cellules souches cancéreuses (CSC) vers des applications cliniques de prise en charge de la maladie.

 

Découvrir les racines des cancers du sein

Le modèle des CSC soutient que les tumeurs sont composées d’un groupe de cellules reliées entre elles par une  hiérarchie selon laquelle les CSC sont les seules à avoir une capacité de prolifération illimitée et la capacité d’assurer la croissance cellulaire. Selon ce modèle, les cancers sont initiés par la transformation maligne d’une cellule souche adulte ou d’une cellule progénitrice ou même d'une cellule plus différenciée, par dérégulation du processus d'auto-renouvellement de ces cellules qui est normalement étroitement contrôlé. Ceci conduit à l’expansion d'un clone de cellules ayant des propriétés souches/progénitrices qui subissent alors d’autres altérations génétiques ou épigénétiques et devient ainsi pleinement transformées. Par conséquent, la tumeur contient un composant de CSC qui a conservé les propriétés essentielles des cellules souches, capables d’initier le processus de carcinogenèse et d’assurer la croissance tumorale. La compréhension des bases moléculaires de la dérégulation du renouvellement des CSC est un élément crucial de l’identification de cibles thérapeutiques efficaces, et fournira de plus une meilleure compréhension des différents sous-types moléculaires qui sont générés à partir des CSC.


Pour étudier les différents mécanismes à l’origine de l’oncogenèse, nous réalisons des expériences in vivo et in vitro dans des souris immunodéficientes avec des cellules épithéliales mammaires humaines issues de patients qui ont subi une mammoplastie. Ces cellules peuvent être modifiées par infection par un lentivirus génétiquement modifié pour surexprimer un gène candidat ou au contraire en diminuer le niveau d’expression.

 

Les cellules souches du cancer du sein

La théorie des cellules souches cancéreuse modifie notre approche conceptuelle de l’oncogenèse et pointe les CSC comme les "cellules à éliminer" pour éradiquer un cancer du sein. Afin d’améliorer la caractérisation de cette population cellulaire, nous mettons en œuvre plusieurs stratégies basées sur l’analyse des profils génomiques, transcriptomiques et protéomiques. Un de nos projets actuels consiste à étudier la population cellulaire ALDEFLUOR-positive des différents sous-types de cancers du sein afin d’identifier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la biologie des CSC. Afin de valider au niveau fonctionnel les gènes candidats ainsi identifiés, nous avons recours à un système de xénogreffes de tumeurs mammaires humaines par transplantation de tumeurs humaines primaires dans des souris immunodéprimées. Ce système de xénogreffe nous permet de plus de tester de nouvelles approches thérapeutiques qui ciblent les CSC de façon spécifique.

 

Bibliographie

  1. Derycke MS, Pambuccian SE, Gilks CB, Kalloger SE, Ghidouche A, Lopez M, et al. Nectin 4 overexpression in ovarian cancer tissues and serum: potential role as a serum biomarker. Am J Clin Pathol. 2010 Nov;134(5):835-45.
  2. Mateo M, Lopez M. [Nectin-4, a key factor for measles virus host exit]. Med Sci (Paris). 2012 Apr;28(4):363-5.
  3. Mühlebach MD, Mateo M, Sinn PL, Prüfer S, Uhlig KM, Leonard VH, et al. Adherens junction protein nectin-4 is the epithelial receptor for measles virus. Nature. 2011 Nov 2;480(7378):530-3.
  4. Ginestier C, Liu S, Diebel ME, Korkaya H, Luo M, Brown M, et al.CXCR1 blockade selectively targets human breast cancer stem cells in vitro and in xenografts. J Clin Invest. 2010 Feb 120:2.
  5. Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Iovino F, Tarpin C, Diebel M, Esterni B et al. Aldehyde Dehydrogenase 1-Positive Cancer Stem Cells Mediate Metastasis and Poor Clinical Outcome in Inflammatory Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2009 Dec 22.
  6. Ginestier C, Wicinski J, Cervera N, Monville F, Finetti P, Bertucci F, et al. Retinoid signaling regulates breast cancer stem cell differentiation. Cell Cycle. 2009 Oct 15 ;8(20):3297-302.
  7. Ginestier C, Liu S, Wicha MS. Getting to the root of BRCA1-deficient breast cancer. Cell Stem Cell. 2009 Sep 4 ;5(3):229-30.
  8. Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Birnbaum D. Breast cancer stem cells : tools and models to rely on. BMC Cancer. 2009 Jun 25 ;9:202. Review.
  9. Korkaya H, Paulson A, Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Brown M, Dutcher J, et al. Regulation of mammary stem/progenitor cells by PTEN/Akt/beta-catenin signaling. PLoS Biol. 2009 Jun 2 ;7(6):e1000121.
  10. Charafe-Jauffret E, Ginestier C, Iovino F, Wicinski J, Cervera N, Finetti P, et al. Breast cancer cell lines contain functional cancer stem cells with metastatic capacity and a distinct molecular signature. Cancer Res. 2009 Feb 15 ;69(4):1302-13.
  11. Charafe-Jauffret E, Monville F, Ginestier C, Dontu G, Birnbaum D, Wicha MS. Cancer stem cells in breast : current opinion and future challenges. Pathobiology. 2008 ;75(2):75-84.
  12. Ginestier C, Hur MH, Charafe-Jauffret E, Monville F, Dutcher J, Brown M, et al. ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome. Cell Stem Cell. 2007 Nov ;1(5):555-67.
  13. Liu S, Ginestier C, Charafe-Jauffret E, Foco H, Kleer CG, Merajver SD, et al. BRCA1 regulates human mammary stem/progenitor cell fate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 5 ;105(5):1680-5.
  14. Ginestier C, Korkaya H, Dontu G, Birnbaum D, Wicha MS, Charafe-Jauffret E. [The cancer stem cell : the breast cancer driver]. Med Sci (Paris). 2007 Dec ;23(12):1133-9. Review. French.

Cellules souches – Cancer – et Zones de transition

Les zones de transition représentent une transition abrupte entre deux types d'épithéliums et sont retrouvées dans plusieurs régions de notre corps comme par exemple dans l'oeil (dans une région nommée le limbe), entre l'oesophage et l'estomac, au niveau du col utérin (entre l'endo et l'ectocervix) et entre le canal anal et le rectum.
Ces régions peuvent être le siège  d'anomalies congénitales et sont susceptibles de développer des cancers de très mauvais pronostic chez l'homme et la souris. Les cancers se développant dans les zones de transition métastasent très fréquemment.  Les connaissances actuelles dans ce domaine sont basées largement sur des études de cas humains. Ces études, bien que cruciales pour de futures applications translationnelles, sont limitées à des évidences descriptives et corrélationnelles et ne permettent pas de définir les mécanismes moléculaires impliqués dans la tumorigénèse des zones de transition et dans le processus métastatique. L'équipe s'intéresse à la caractérisation des zones de transition et l'implication potentielle des cellules souches dans le développement de carcinome squameux.
Pour étudier ce type de cancer nous avons développé un modèle murin dans lequel la perte de la voie de signalisation du Transforming Growth Factor β (TGFβ) dans les cellules épithéliales (TGFβRIIFlox/FloxxK14Cre) induit des carcinomes invasifs de manière spontanée et seulement dans des zones de transition (comme la région anorectale) alors que des épithéliums de la peau, de l'intestin ou du pancréas nécessitent l'addition d'un oncogène pour développer des tumeurs invasives lorsqu'ils sont déficients dans la voie du TGFβ. Nous étudions le rôle du stroma environnent (niche) sur les cellules souches normales et cancéreuses des épithéliums de transition ainsi que les mécanismes intrinsèques aux cellules tumorales potentiellement impliqués dans les métastases.


Nous utilisons une variété de techniques moléculaires, biochimiques, cytométrie de flux et de cultures cellulaires, ainsi que des modèles animaux (souris génétiquement modifiées) pour investiguer les différents projets de recherche.

Projets

1. Régulation des cellules souches cancéreuses des épithéliums de transition par leur niche.    (Projet Fondation ARC)
- Définir la niche pré-tumorale des zones de transition susceptibles de développer des carcinomes métastatiques.
- Etudier in vitro et in vivo les mécanismes moléculaires impliqués lors de l'interaction des fibroblastes des zones de transition avec les cellules souches cancéreuses.
- Définir les propriétés des fibroblastes dans les cancers des zones de transition chez l'homme.

2. Caractérisation des mécanismes impliqués dans les propriétés métastatiques des cellules souches cancéreuses des zones de transition.


3. Investigation et ciblage d'un mécanisme activé par les cellules souches cancéreuses dans les carcinomes des zones de transition.

 

Membres de l'équipe

Géraldine Guasch, Ph.D CR1 Inserm

Véronique Chevrier, Ph.D IR1 Inserm

Zohra Berrehail, M2 Pathologie humaine (Arrivée Janv 2016)

 

 

Guasch Géraldine, Ph.D, CR1

Formation et expérience

06/2015: Chercheur CR1, Inserm France, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, Equipe Oncologie Moléculaire
11/2008-05/2015: Professeur Assistant, Chef d'une équipe de recherche au sein de la Division de Biologie du Développement, Hôpital des enfants et centre médical de Cincinnati, USA.
07/2005-10/2008: NIH post-doctorant associé dans le laboratoire de Biologie Cellulaire et Développement, Université de Rockefeller, New-York City, NY, USA.
06/2002-06/2005: Human Frontier Science Program boursier post-doctorant dans le laboratoire de Biologie Cellulaire et Développement, Université de Rockefeller, New-York City, NY, USA.
10/1998-03/2002: Doctorat, Laboratoire d'Oncologie Moléculaire, INSERM UMR-S 119 Marseille, France

 

Véronique Chevrier, Ph.D, IR1

 

Véronique a obtenu son Doctorat en Biology en 1992 à Grenoble.

 

 

Financements et Distinction

2015-2017   Financement de la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer. Principal Investigateur. Régulation des cellules souches cancéreuses des épithéliums de transition par leur niche.
2015-2020    Financement de l'Institut National de la Santé (NIH/NEI R01).
Co-Principal Investigateur with Dr. Liu (Indiana University). New Insights into the Ocular Surface in Health and Diseases.
2014-2016    Financement de l'Institut National de la Santé (NIH/NIAMS R21).
Principal Investigateur.
2011-2013   Prix de la V Fondation pour la recherche contre le cancer. Principal Investigateur.
2012-2013   Financement de l'Institut National de la Santé en recherche digestive (NIH) Principal Investigateur.
2011-2013    Prix de la Fondation Sidney Kimmel pour la recherche contre le cancer.
2011-2013    Financement de la Fondation March of Dimes, Basil' O Connor
2010-2012    Prix de la Fondation Concern pour la recherche contre le cancer
2009-2011    Contrat Industriel avec L'Oréal 
Dépôt de brevet (avec extension internationale): ''Méthode de culture de sébocytes primaires et méthode d'utilisation'', Principal Investigateur.
2009-2011   Financement pour Jeûne chercheur de l'Hôpital des enfants et centre médical de Cincinnati, USA
2002-2005    Bourse Postdoctorale Human Frontier Science Program (HFSP)
2002    Prix national de la meilleure Thèse de l'Université de la Méditerranée.
2002    Bourse de la Fondation Pour la Recherche Médicale (France)
2001-2002   Bourse de prolongation de thèse la Ligue Nationale contre le Cancer (France).
2001    Bourse de la Société Française d'Hématologie de prolongation de Thèse.
1998-2001    Bourse de Thèse du Ministre de la Recherche Française.

 

Publications relatives au projet de recherche

1. McCauley H, Guasch G. Serial orthotopic transplantation of epithelial tumors in single-cell suspension. Methods Mol Biol. 2013. 1035:231-45.


2. McNairn A., Guasch G. Epithelial Transition Zones: merging microenvironments, niches, and cellular transformation. European Journal of Dermatology. 2011, 21(Suppl.2):21-28. Revue.


3. Runck L., Kramer M., Ciraolo G., Lewis A., Guasch G. Identification of epithelial label-retaining cells at the transition between the anal canal and the rectum in mice. Cell Cycle. 2010, 15: 3039-3045. Cover Article.


4. Guasch G., Schober M., Pasolli A., Conn E., Polak L., Fuchs E. Loss of TGFβ signalling destabilizes homeostasis and promotes squamous cell carcinomas in stratified epithelia. Cancer Cell. 2007, 12: 313-327. Featured Article   

Highlighted by: Wakefield LM et al., Cancer Cell. 2007, 12: 313-327.


5. Tumbar T., Guasch G., Greco V., Blanpain C., Lowry W., Rendl M., Fuchs E. Defining the epithelial stem cell niche in skin. Science. 2004, 303: 359-363.


6. Fuchs E., Tumbar T., Guasch G. Socializing with the neighbors: stem cells and their niche. Cell. 2004, 116: 769-778. Revue.

Autres Publications Relevantes

7. McCauley, H.A. and Guasch G. Three Cheers For The Goblet Cell: Maintaining Homeostasis In Mucosal Epithelia. Trends In Molecular Medicine, 2015 21(8):492-503. Cover

 

8. McCauley H.A, Liu C-Y, Attia A, Wikenheiser-Brokamp KA, Zhang Y, Whitsett JA, and Guasch G. TGFβ signaling inhibits goblet cell differentiation via SPDEF in the conjunctival epithelium. Development. 2014 141:4628-4639.


9. Gupta A., Bischoff A., Pena A., Runck L.A., Guasch G. The Great divide: septation and malformation of the cloaca, and its implications for surgeons. Pediat Surg Int. 2014, 30(11):1089-95.


10. Runck LA, Method A, Bischoff A, Levitt M, Peña A, Collins M, Gupta A, Shanmukhappa S, Wells J.M, Guasch G. Defining the molecular pathologies in cloaca malformation: similarities between mouse and human. Dis Model Mech. 2014, 7(4):483-93.

 

Travailler dans l'Equipe

Des candidatures d’étudiants en Masters ou en thèse sont prises en considération. Contactez geraldine.guasch-grangeon@inserm.fr. Des applications de post-doctorants pouvant postuler à des bourses HFSP, EU Marie Curie et EMBO sont aussi les bienvenus. 

Cancers de la prostate

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent chez l'homme.

Il représente la deuxième cause de mortalité par cancer en France. Parmi les différentes approches thérapeutiques possibles, la suppression androgénique (analogues de la GnRH, anti-androgènes) demeure la seule thérapeutique efficace dans les CaPs avancés, permettant une réponse objective dans plus de 80% des cas. Toutefois, malgré son efficacité transitoire, elle n'empêche pas la progression androgéno-indépendante (AI) de la maladie qui survient ordinairement dans les 2 à 3 ans suivant l'introduction du traitement hormonal.

Heat Shock Protein 27 (Hsp27) est une protéine de 27 kDa hautement induite durant la réponse au stress. Des taux élevés d'Hsp27 sont communément détectés dans les CaPs et son expression est reliée à un mauvais pronostic et une résistance aux traitements.

Nous avons développé un inhibiteur d'Hsp27 (OGX-427), et des essais cliniques phase II sont en cours aux Etats-Unis et Canada chez des patients atteints de cancer de la prostate (http://oncogenex.ca/).

Il est donc indispensable de comprendre les mécanismes d'action d'Hsp27 responsables de l'évolution AI des CaPs afin 1/d'assurer une sûreté pharmacologique optimale et obtenir l'autorisation de mise sur le marché et 2/trouver de nouvelles cibles thérapeutiques dont l'expression est restreinte aux cellules tumorales afin de réduire la toxicité des thérapies pour les cellules normales de l'organisme.

Membres

Palma Rocchi, CR1 Inserm, Responsable
David Taïeb, MCU-PH, Médecine Nucléaire
Sophie Giusiano-Courcambeck, MCU-PH, Anatomo-Pathologiste
Raquel Mejias-Laguna, Dr. Sciences, Jeune Chercheur, Contrat SATT Sud-Est
Sarah Karaki, Thèse Oncologie, 3ème année, Contrat Amidex
Hajer Ziouziou, Thèse Oncologie, 4ème année, Bourse Alternance Tunisienne
Chayma Cherif, Thèse Oncologie, 1ère année, Bourse Alternance Tunisienne
Tan-Nguyen Dang, Thèse Oncologie, 1ère année, Bourse du Gouv Vietnamien
Nicolas Branger, Interne en Urologie, M2 Onco, Bourse de l’Ass Franç d’Urologie
Aurélien Archier, Assistant en Médecine Nucléaire, M2 Oncologie
Mona Ouled Dhaou, M2 Oncologie, Gratifications

Publications

Liste des financements

  • Financement Inserm Transfert « Proof of Concept of Projects with high economical Potential ».
  • Financement Amidex. Novel UltraSonic Biomarkers of Tumor response
  • Financement cancéropole PACA*. Nanodevice for targeted imaging in prostate cancer.
  • Financement Inserm Transfert « Proof of Concept of Projects with high economical Potential »
  • Financement ITMO Cancer « Biologie des Systèmes »
  • Financement CNRS « PEPS : innovation thérapeutique »
  • Financement ANR « Programme Emergence »
  • Financement INCa-ARC-Ligue « Programme d'Action Intégrée sur le cancer de la prostate »
  • Financement Européen « EuroNanoMed »

Hémopathies

Le groupe "Hématologie" étudie les altérations moléculaires des hémopathies myéloïdes, leucémies aigües, syndromes myelodysplastiques et myéloprolifératifs, et leucémies myélomonocytaires chroniques.

Nous avons identifié les mutations du gène ASXL1 dans ces hémopathies. Les mutations d'ASXL1, en coopération avec celles de RUNX1, sont de mauvais pronostic, fréquentes dans les cas avec dysplasie, et signent une voie de leucémogenèse particulière, différente de celle associée aux mutations de NPM1/DNMT3A.

Nous avons aussi montré une similarité moléculaire entre les anémies réfractaires avec sidéroblastes en couronnes et leucémies myélomonocytaires chroniques avec dysplasie.

Cellules tumorales circulantes et métastases

Nouvelle thématique du laboratoire d’oncologie moléculaire dirigé par D. Birnbaum

Membres :
Alexia Lopresti, PhD Student
Claire Acquaviva, CR1 Inserm
Emilie Mamessier, CR1 Inserm, HDR
Severine Garnier, IR IPC

Résumé :

Le cancer colorectal (CCR) est l’un des cancers les plus fréquents. Malgré les progrès récents réalisés tant au niveau du dépistage, des thérapies disponibles que des techniques chirurgicales, la survie à 10 ans plafonne à 50%. Comme pour tous les cancers, le pronostic est très dépendant du stade auquel le cancer est diagnostiqué et traité. Cependant, ce sont les métastases qui restent la principale cause de mortalité des patients atteints d’un CCR. Chez ces patients, le foie est le site métastatique le plus fréquemment envahi. Environ 50% des patients CCR développeront des métastases (synchrones ou métachrones, mCCR). A l’heure actuelle, la résection du foie est la seule option thérapeutique associée avec une survie à long terme. Cependant elle n’est possible que pour 20 à 30% des patients. Pour les autres patients, les défis restent la détection précoce, le traitement ciblé des cellules métastatiques et la mesure de l’efficacité du traitement. Pour tous ces aspects, l’étude des cellules tumorales circulantes (CTCs) est pertinente car elles peuvent servir de biopsie liquide en temps réel. Ces cellules se sont détachées d’un site tumoral, sont entrées dans la circulation sanguine et ont colonisé d’autres organes (Figure 1).

 

 

La détection et l’abondance des CTCs sont associées avec le risque de progression du cancer, et notamment le pronostique, le risque de rechute et de survenue des métastases (1-3). Dans ce contexte, les CTCs sont particulièrement intéressantes pour mieux comprendre le processus métastatique mais aussi comme biomarqueurs permettant de guider les décisions de thérapeutique et/ou de prévenir l’apparition de certaines métastases (grâce à un ciblage de ces cellules) (4,5). Cependant les CTCs représentent une population cellulaire hétérogène. Seul un faible pourcentage a le potentiel réel de donner naissance à des métastases solides tandis que la majorité des CTCs ne sont pas capables de survivre dans le sang périphérique.
Notre objectif est de caractériser cette hétérogénéité cellulaire et d’identifier, parmi le pool de CTCs, celles qui ont un vrai pouvoir métastatique. Les lignes générales de notre projet sont les suivantes:
- Comparer au niveau moléculaire les CTCs obtenues ex-vivo (en cellule unique) aux tumeurs primaires et métastases correspondantes. Pour cela nous utiliserons une approche Biomark/Fluidigm d’analyse transcriptomique et de séquençage de nouvelle génération à haut débit pour l’identification de cibles potentielles avec un intérêt thérapeutique ou fonctionnel,
- Identifier de nouveaux marqueurs de surface des CTCs, et plus particulièrement des CTCs avec un risque métastatique élevé, toujours dans une perspective de ciblage de ces cellules (Figure 2),
- Développer un écosystème in vitro permettant de recréer les interactions entre les CTCs et leur site hôte. En utilisant des organoïdes 3D de foie comme niche métastatique, nous souhaitons construire un modèle capable de prédire quelles CTCs sont susceptibles de donner naissance à des métastases. Les CTCs ainsi amplifiées en culture seront par la suite caractérisées au niveau moléculaire et comparées aux métastases du patient et aux xénogreffes correspondantes (lorsque ces dernières seront disponibles).



Nous pensons que ces approches nous aideront à déchiffrer les mécanismes impliqués dans l'apparition des métastases et à identifier des thérapies ciblées adaptées, dont certaines pourraient être utiles au début du processus métastatique. Plus spécifiquement, nous avons l'intention de construire un modèle prédictif regroupant toutes les informations collectées (compte, phénotype, présence de clusters, mutations, potentiel souche et prolifératif...) afin d'anticiper l'apparition des métastases.

En parallèle, nos approches nous permettront un phenotypage rapide des CTCs et une culture à court terme nous permettra de caractériser celles qui ont un potentiel métastatique, sur une échelle de temps compatible avec des stratégies de médecine personnalisée. Ce projet a commencé en 2015. Depuis, nous avons commencé la description des CTCs, l'isolation de CTCs vivantes, les cultures organotypiques et les analyses moléculaires sur une première cohorte de patients cancéreux (étude PERMED). Sous peu, nous serons impliquées dans des projets translationnels, tel que le suivi de différentes cohortes de patients colorectaux +/- atteints de métastases hépatiques, en collaboration avec des cliniciens.


1. Ramirez JM, Fehm T, Orsini M, Cayrefourcq L, Maudelonde T, Pantel K, Alix-Panabieres C. Prognostic relevance of viable circulating tumor cells detected by EPISPOT in metastatic breast cancer patients. Clin Chem2014 Jan;60(1):214-21.
2. Deneve E, et al. Capture of viable circulating tumor cells in the liver of colorectal cancer patients. Clin Chem2013 Sep;59(9):1384-92.
3. Bidard FC, et al. Clinical validity of circulating tumour cells in patients with metastatic breast cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol2014 Apr;15(4):406-14.
4. Pantel K, Speicher MR. The biology of circulating tumor cells. Oncogene2015 Jun 8.
5. Alix-Panabieres C, Pantel K. Challenges in circulating tumour cell research. Nat Rev Cancer2014 Sep;14(9):623-31.