Lésions de l’ADN par pontage inter-brin et maladies du sang

Contrairement aux lésions qui n’affectent qu’un seul brin de l’ADN, et qui peuvent facilement être excisées, les pontages inter brins (PIB) affectent les deux brins de l’ADN (Figure 1) et bloquent les mécanismes de transcription et réplication. La réparation de ces dommages est complexe et doit intervenir sur les deux brins de l’ADN. Ainsi, les agents capables d’induire ces lésions ont été classés parmi les drogues les plus toxiques (Lohman, 1999). 

Lorsque la cellule se divise, la machinerie de réplication se heurte aux PIBs. Cela constitue une barrière physique qui empêche la progression de la fourche de réplication. Dans le modèle actuel de réparation des PIBs, cet événement est considéré comme le mécanisme majeur de détection des PIBs. Dans cette configuration, la réparation du PIBs nécessitent la convergence de deux fourches de réplication afin d’initier la réparation (Haynes et al., 2015; Raschle et al., 2008). 

Il a est longtemps considéré que cette voie de réparation des PIBs couplée à la réplication est suffisante pour réparer ce type de lésions. Cependant, dans le cas de cellules qui ne prolifèrent pas ou plus (cellules différenciées, post mitotiques ou quiescentes) les lésions de types PIBs doivent être détectées et réparées en absence de réplication. Ainsi il existe des voies alternatives de réparation des PIBs dont le(s) rôle(s) est(sont) à ce jour mal défini(s).

Parce que les PIBs sont hautement toxiques pour les cellules réplicatives, ce type de lésions est fortement utilisé pour le traitement de cancer (Deans and West, 2011). Ils sont ainsi en autre utilisés pour le traitement de leucémies, cancers du sein, des ovaires et des testicules. Cependant, leur utilisation est limitée par la présence d’effets secondaires au niveau rénal, développemental ou encore l’apparition de tumeurs secondaires. Ainsi de faible concentration sont utilisées pour limiter ces effets secondaires au détriment du développement de tumeurs résistantes au traitement. 

Notre équipe a pour objectif d’étudier les mécanismes de réparation des PIBs dans les cellules sanguines saines et cancéreuses en mettant l’accent sur les voies alternatives de réparations des PIBs. Nos études sont réalisées in vitro et in vivo et font intervenir des approches complémentaires de génétiques, protoniques et biochimies.

Références

Deans, A.J., and West, S.C. (2011). DNA interstrand crosslink repair and cancer. Nature reviews. Cancer 11, 467-480.

Haynes, B., Saadat, N., Myung, B., and Shekhar, M.P. (2015). Crosstalk between translesion synthesis, Fanconi anemia network, and homologous recombination repair pathways in interstrand DNA crosslink repair and development of chemoresistance. Mutation research. Reviews in mutation research 763, 258-266.

Lohman, P.H. (1999). Qualitative and quantitative procedures for health risk assessment. Mutation research 428, 237-254.

Raschle, M., Knipscheer, P., Enoiu, M., Angelov, T., Sun, J., Griffith, J.D., Ellenberger, T.E., Scharer, O.D., and Walter, J.C. (2008). Mechanism of replication-coupled DNA interstrand crosslink repair. Cell 134, 969-980.

Vogel, E.W., Nivard, M.J., Ballering, L.A., Bartsch, H., Barbin, A., Nair, J., Comendador, M.A., Sierra, L.M., Aguirrezabalaga, I., Tosal, L., et al. (1996). DNA damage and repair in mutagenesis and carcinogenesis: implications of structure-activity relationships for cross-species extrapolation. Mutation research 353, 177-218.