Mécanismes Moléculaires de la Migration des Cellules Tumorales

En bref

Le décès des patients atteints de cancer est souvent la conséquence de la dispersion des cellules cancéreuses, ou migration cellulaire,  depuis la tumeur primaire jusqu’à des sites secondaires, pour y former des métastases. Les travaux de notre équipe vise à mieux comprendre le phénomène de migration cellulaire, dans le contexte du cancer du sein, dans l’objectif de favoriser le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à prévenir la formation des métastases.

L’activation anormale des récepteurs à tyrosine kinase dans les cellules cancéreuses conduit à une signalisation intracellulaire excessive et au développement de tumeurs. Ainsi, la surexpression du récepteur à tyrosine kinase ErbB2 dans les tumeurs mammaires est associée aux formes de la maladie les plus agressives et métastatiques. Le projet de notre équipe vise à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires par lesquelles les récepteurs à tyrosine kinase, tels ErbB2, contrôlent les processus élémentaires permettant la migration cellulaire et la formation de métastases.

 

En détail

L’activation des récepteurs à tyrosine kinase amorce une multitude de signaux intracellulaires. Nous avons notamment identifié un nouvel effecteur d’ErbB2 associé à la migration cellulaire, que nous avons baptisé Memo, pour Mediator of ErbB2-driven motility. La motilité cellulaire est un processus complexe qui implique un remodelage du cytosquelette et la formation de complexes d’adhérence au substrat. Si le rôle du cytosquelette d’actine a été largement étudié, l’implication des microtubules est beaucoup moins connue. Par l’utilisation de techniques d’imagerie sur cellules vivantes, nous avons démontré que Memo contrôle la capture des microtubules au niveau du front de la cellule. Nos travaux récents montrent que la stabilisation des microtubules à l’avant de la cellule est nécessaire à la réponse chimiotactique des cellules.

Nos travaux ont par la suite permis de décrypter le mécanisme par lequel Memo contribue à la capture des microtubules. Il implique la formation d’un complexe avec la GTPase RhoA  et son effecteur mDia1. Ce module permet le recrutement d’un complexe de capture des microtubules, comprenant le suppresseur de tumeur APC et la spectraplakin ACF7. 

Nous avons établi que la voie de Memo/ACF7 s’inscrit dans un réseau complexe où de multiples voies de signalisation sont coordonnées pour contrôler les propriétés dynamiques des microtubules. Ce processus implique la capture des microtubules, par l’action combinée de la voie Memo, mais également de la voie PLCϒ/PKC ; puis leur stabilisation, notamment par l’intermédiaire de la voie PI3K/Akt.

Actuellement, nous analysons les acteurs qui contrôlent la dynamique des microtubules et la migration cellulaire, par l’utilisation d’approches protéomiques focalisés sur l’identification complexes impliqués dans la capture des microtubules, en combinaison avec des techniques d’imagerie permettant de resituer la dynamique de ces complexes dans le contexte cellulaire.

Une meilleure connaissance des réseaux de signalisation impliqués dans le processus de migration cellulaire pourrait dévoiler de nouveaux biomarqueurs permettant de mieux appréhender l’évolution de la maladie, et permettre le développement de traitements visant à prévenir ou éradiquer les métastases.

Figure 1 :

La migration cellulaire en réponse à l’activation d’ErbB2 par un gradient d’héréguline peut-être suivie en vidéomicrocospie dans le système de chambres de Dunn. Chacune des lignes correspond au parcours d’une cellule. On observe que la migration se fait préférentiellement vers les zones de fortes concentrations d’HRG (en haut de l’image).

Figure 2

L’expression de la protéine de fusion EB1-EGFP, un marqueur de l’extrémité (+) des microtubules, dans la lignée tumorale SKBRr3 permet de visualiser la dynamique des microtubules. Chaque point correspond à l’extrémité (+) d’un microtubule en croissance depuis les centres organisateurs des microtubules  vers la périphérie de la cellule.

Principales réalisations

Depuis plusieurs années, nos travaux visent à décrypter les processus de signalisation cellulaires, notamment dans le cadre du cancer du sein. Dans ce cadre nous avons notamment mis en évidence un acteur nouveau de la signalisation ErbB2, la protéine Memo, dont nous avons démontrer la fonction dans la contrôle des microtubules et dans la migration des cellules tumorales. Nos études ont aussi permis de démontrer le mécanisme d’action de cette protéine et de définir une voie de signalisation originale.

Nos travaux actuels, qui s’inscrivent dans la continuité de ces études, visent à caractériser les complexes qui contrôlent la dynamique des microtubules par des approches technologiques systémiques et à évaluer leur contribution au processus métastatique.  

 

L'équipe

Habib, Ali, Brice, Pascal, Danièle et Aurélie

 

Ali Badache :

Doctorat de l’Université Louis Pasteur à Strasbourg (France) ; stage post-doctoral à Loyola Unversity School of Medicine (Chicago) ; Research fellow au Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research (Bâle, Suisse).
Depuis 2005, responsable d’équipe au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (Lauréat du programme Avenir de l’Inserm). Chargé de recherche (2005), puis directeur de recherche (2009) à l’Inserm. Habilitation à diriger des recherches (HDR) en octobre 2009.

Pascal Verdier-Pinnard :

Doctorat de l’Université Paul Sabatier à Toulouse (1994) ; HDR Aix-Marseille Université (2010) ; post-doctoral fellow au National Cancer Institue (NCI), Bethesda (MD) ; Instructor puis Assistant Professor au Albert Einstein College of Medicine (New York). Recruté chargé de recherche (CR1) Inserm en 2006, affecté au CRO2 (Marseille) ; et depuis 2010 intégration au sein du CRCM.

Recherche de candidats pour un doctorat: Visualiser l'organisation des filaments du cytosquelette à l’échelle moléculaire

Recherche de candidats pour un doctorat. Date limite 10avril 2017. "Visualiser l'organisation des filaments du cytosquelette à l’échelle moléculaire"

Le projet inclue un stage en entreprise. Trois ans financés par le programme DO2AMU, Marie Skłodowska-Curie COFUND, A*MIDEX Foundation.

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Master 1 et 2 et thèses :

Le laboratoire accueille des étudiants stagiaires en Master 1 et 2, dans le cadre de l’école doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé d’Aix-Marseille Université. Les étudiants désirant poursuivre en thèse pourront postuler aux bourses de l’école doctorale.

L’accueil en thèse peut également se faire directement au niveau de la thèse, sous réserve de présentation au concours de l’école doctorale, ou de l’obtention d’un autre type de financement.

Les candidats à un stage post-doctoral sont incités à contacter le laboratoire au plus tôt, afin de permettre le montage d’un projet, à soumettre pour soutien financier par les organismes caritatifs.